本发明专利技术涉及式（Ⅰ）所示白三烯Ａ４水解酶（ＬＴＡ４Ｈ）抑制剂，含有该抑制剂的组合物，以及它们用于抑制ＬＴＡ４Ｈ酶活性的应用，和治疗、预防或抑制炎症和／或与炎症有关的病况的应用，其中Ｘ选自ＮＲ↑［５］、Ｏ和Ｓ，Ｒ↑［５］为Ｈ和ＣＨ↓［３］之一；Ｙ选自ＣＨ↓［２］和Ｏ；Ｒ↑［４］选自Ｈ、ＯＣＨ↓［３］、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ↓［２］、ＣＮ、ＣＦ↓［３］。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于治疗炎症的白三烯A4水解酶(LTA4H)抑制剂。更具体地，本专利技术涉及可用作用于治疗炎性病况的选择性LTA4H酶抑制剂的某些苯并_唑-2-基、苯并噻唑-2-基和1H-苯并咪唑-2-基化合物。
技术介绍
炎症通常是免疫系统对微生物病原体、化学或物理伤害侵入的急性应答。然而，在某些情况中，炎性应答可以进展为慢性状态，并且可成为炎性疾病的诱因。在多种疾病中，这种慢性炎症的治疗学控制为主要的医疗需要。白三烯(LT)为花生四烯酸的生物学活性代谢物(B.Samuelsson，Science，1983，220(4597)568-575)，其和炎性疾病有连带关系，所述炎性疾病包括哮喘(D.A.Munafo等人，J.Clin.Invest.，1994，93(3)1042-1050)、炎性肠病(IBD)(P.Sharon和W.F.Stenson，Gastroenterology，1984，86(3)453-460)、慢性阻塞性肺病(COPD)(P.J.Barnes，Respiration，2001，68(5)441-448)、关节炎(R.J.Griffiths等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，1995，92(2)517-521；F.Tsuji等人，Life Sci.，1998，64(3)L51-L56)、牛皮癣(K.Ikai，J.Dermatol.Sci.，1999，21(3)135-146；Y.I.Zhu和M.J.Stiller，Skin Pharmacol.Appl.Skin Physiol.，2000，13(5)235-245)和动脉粥样硬化(Friedrich，E.B.等人，Arterioscler Thromb Vasc Biol，23，1761-7(2003)；Subbarao，K.等人，Arterioscler Thromb Vasc Biol，24，369-75(2004)；Helgadottir，A.等人，Nat Genet，36，233-9(2004)；Jala，V.R.等人，Trends in Immun.，25，315-322(2004))。白三烯的合成起始于由5-脂氧合酶(5-LO)使花生四烯酸转化为不稳定的环氧化物中间体白三烯A4(LTA4)(A.W.Ford-Hutchinson等人，Annu.Rev.Biochem.1994，63383-347)。这种酶主要通过骨髓来源的细胞表达，所述细胞特别是嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞/巨噬细胞和肥大细胞(G.K.Reid等人，J.Biol.Chem.1990，265(32)19818-19823)。LTA4可通过白三烯C4(LTC4)合酶与谷胱甘肽结合产生半胱氨酰白三烯LTC4，或水解为二醇，白三烯B4(LTB4)(B.Samuelsson，Science 1983，220(4597)568-575)。LTC4及其代谢物LTD4和LTE4，诱导平滑肌收缩、支气管收缩和血管通透，而LTB4为有效的嗜中性粒细胞化学引诱剂和活化剂。LTA4到LTB4的立体特异性水解由一种含锌的胞质酶—白三烯A4水解酶(LTA4H)催化。这种酶无所不在地表达，并且在小肠上皮细胞、肺和主动脉中高水平表达(B.Samuelsson和C.D.Funk，J.Biol.Chem.1989，264(33)19469-19472)。在白细胞特别是嗜中性粒细胞中观察到了LTA4H的中度表达(T.Yokomizo等人，J.LipidMediators Cell Signalling，1995，12(2，3)321-332)。白三烯B4为关键的促炎递质，能够募集炎性细胞如嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞，以及活化嗜中性粒细胞(F.A.Fitzpatrick等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.1994，71464-74；S.W.Crooks和R.A.Stockley，Int.J.Biochem.Cell Biol.，1998，30(2)173-178；A.Klein等人，J.Immunol.，2000，1644271-4276)。LTB4通过结合于G蛋白-偶联受体—白三烯B4受体1(BLT1)和白三烯B4受体2(BLT2)，介导其促炎作用(T.Yokomizo等人，Arch.Biochem.Biophys.，2001，385(2)231-241)。首先识别的受试者BLT1，以高亲合力结合LTB4，引起细胞内信号传导和趋化性。BLT1主要在周围白细胞中表达，所述细胞特别是嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞(Huang，W.W.等人，J Exp Med，188，1063-74(1998))和单核细胞(Yokomizo，T.，Izumi，T.& Shimizu，T.，Life Sci，68，2207-12(2001))。鼠科受体也在效应物T细胞上表达并且最近表明介导效应物CD8+T细胞的LTB4-依赖性移动(Goodarzi，K.、Goodarzi，M.、Tager，A.M.、Luster，A.D.& vonAndrian，U.H.，Nat Immunol，4，965-73(2003)。Ott，V.L.，Cambier，J.C.，Kappler，J.，Marrack，P.& Swanson，B.J.，Nat Immunol，4，974-81(2003))、早期的效应物CD4+T辅助型1(TH1)和TH2趋化性和粘附于内皮细胞，以及早期的效应物CD4+和CD8+T细胞在哮喘动物模型中的募集(Tager，A.M.等人，Nat Immunol，4，982-90(2003))。LTB4受体BLT2(S.Wang等人，J.Biol.Chem.，2000，275(52)40686-40694；T.Yokomizo等人，J.Exp.Med.，2000，192(3)421-431)与BLT1共有42％的氨基酸同源性，但是其更广泛地表达，包括在外周组织如脾、卵巢和肝脏中，以及在白细胞中。BLT2以比BLT1低的亲合性结合LTB4、在更高的LTB4浓度下介导趋化性，并且在对某些拮抗剂的亲合性上不同于BLT1。虽然LTB4受体拮抗体可能在它们与BLT1和BLT2的亲合性上不同，但期望使用LTA4H抑制剂阻断LTB4的产生，以抑制由BLT1和BLT2二者共同介导的下游事件。研究表明，将外源性LTB4引入到正常组织中可以诱导炎性症状(R.D.R.Camp等人，Br.J.Pharmacol.，1983，80(3)497-502；R.Camp等人，J.Invest.Dermatol.，1984，82(2)202-204)。已经在多种炎性疾病中观察到LTB4水平升高，所述疾病包括IBD、COPD、牛皮癣、类风湿性关节炎(RA)、囊性纤维化和哮喘(S.W.Crooks和R.A.Stockley，Int.J.Biochem.Cell Biol.，1998，30(2)173-178)。因此，可以预测由LTA4H活性抑制剂引起的LTB4产生的减少在多种疾病中具有治疗学的可能性。这种想法得到了LTA4H缺乏的健康小鼠在花生四烯酸诱本文档来自技高网...
【技术保护点】
用于治疗或预防受试者的由ＬＴＡ４Ｈ－介导的病况的方法，包括对受试者给用治疗有效量的选自下式（Ⅰ）所示化合物中的至少一种ＬＴＡ４Ｈ调节剂：＊＊＊（Ⅰ）或其对映异构体，非对映异构体，外消旋体，互变异构体，水合物，溶剂化物，或 可药用的盐、酯、或酰胺，其中Ｘ选自ＮＲ↑［５］、Ｏ和Ｓ构成的组中，Ｒ↑［５］为Ｈ和ＣＨ↓［３］之一；Ｙ选自ＣＨ↓［２］和Ｏ构成的组中；Ｒ↑［４］选自Ｈ、ＯＣＨ↓［３］、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ↓［２］、 ＣＮ、ＣＦ↓［３］和ＣＨ↓［３］构成的组中；Ｒ↑［６］为Ｈ或Ｆ；和Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］各自独立地选自下组中：Ａ）Ｈ，Ｃ↓［１－７］烷基，Ｃ↓［３－７］烯基，其中所述烯基中与氮成员连接的碳只有单键，Ｃ↓［３－７］炔基 ，其中所述炔基中与氮成员连接的碳只有单键，任选被苯并稠合的Ｃ↓［３－７］环烷基，Ｃ↓［５－７］环烯基，－Ｃ↓［３－７］环烷基Ｃ↓［１－７］烷基，－Ｃ↓［１－７］烷基Ｃ↓［３－７］环烷基和苯基，其中每个取代基Ａ）独立地被０、１、或２个Ｒ↑［Ｑ］取代，并且每个所述Ｒ↑［Ｑ］为与氮成员间隔至少一个碳成员处的碳成员上的取代基；Ｂ）取代基ＨｅｔＲ↑［ａ］；Ｃ）－Ｃ↓［１－７］烷基Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［ｘ］，其任选地被ＣＨ↓［２］Ｒ↑［Ａｒ］或ＣＨ↓［２］Ｒ↑［Ａｒ’］取代； Ｄ）－Ｃ↓［２－５］烷基Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［ｘ］，其中所述－Ｃ↓［２－５］烷基Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［ｘ］中的Ｃ↓［２－５］烷基中的两个化合价允许碳成员为饱和Ｃ↓［３－６］碳环的一部分；Ｅ）－Ｃ↓［２－５］烷基ＯＨ，其中所述－Ｃ↓［２－５］烷基 ＯＨ中的Ｃ↓［２－５］烷基中的两个化合价允许碳成员为饱和Ｃ↓［３－６］碳环的一部分；Ｆ）－Ｃ↓［０－４］烷基苯基，其中所述－Ｃ↓［０－４］烷基苯基中的苯基在所述苯基的两个相邻碳成员处与Ｒ↑［ｆ］稠合，或被苯并稠合；Ｇ）－Ｃ↓ ［０－４］烷基Ａｒ↑［６］，其中Ａｒ↑［６］为具有碳成员连接点并且具有一个或两个－Ｎ＝杂原子成员、并被苯并稠合的６－元杂芳基；Ｈ）－Ｃ↓［０－４］烷基Ａｒ↑［５］，其中Ａｒ↑［５］为５－元杂芳基，具有一个选自下组中的杂原子成员：Ｏ、 Ｓ和＞ＮＲ↑［Ｙ］，并且具有０或１个－Ｎ＝额外杂原子成员，任选地包含两个羰基，并且任选地被苯并稠合；Ｉ）－Ｃ↓［１－４］烷基Ａ...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：FU阿克斯，SD贝姆贝内克，CR布特勒，JP爱德华兹，AM福里，CA格里斯，BM萨瓦尔，KL泰斯，J魏，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]
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