3-取代香豆素化合物、其制法和其药物组合物与用途制造技术

本发明专利技术公开了通式Ⅰ所示的的３－取代香豆素化合物，及其制备方法，含有一个或多个这化合物的组合物，和这类化合物在制备治疗心血管疾病的药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及通式I所示的的3-取代香豆素化合物，及其制备方法，含有一个或多个这化合物的组合物，和这类化合物在制备治疗心血管疾病的药物中的应用。
技术介绍
心血管疾病仍然是严重威胁人类健康的重大疾病，而动脉粥样硬化是大部分心血管疾病的病理改变基础，近来的研究发现，经氧化修饰的LDL，即oxLDL是比LDL更危险的动脉粥样硬化形成因子，它在内皮下能够更加迅速和大量地被巨噬细胞、单核细胞摄取而形成泡沫样细胞沉积在内皮下，大量的沉积进一步形成粥样斑。发表于Nature的一项研究和其它一系列文章显示，凝集素氧氧化型低密度脂蛋白受体-1(LOX-1)是介导oxLDL损伤内皮细胞和进入皮下的关键因子。目前的研究表明，oxLDL通过LOX-1的介导作用于内皮细胞，使内皮细胞损伤，胞内产生大量的超氧阴离子，一氧化氮的释放减少，同时激活NF-kB通路，触发一系列的信息传导通路，最终介导oxLDL内化而进入内皮下，被单核、巨噬细胞吞噬，转化为泡沫样细胞沉积在内皮下形成动脉粥样硬化斑。以上研究表明，LOX-1使血管损伤和动脉粥样硬化形成的关键因子，也是血管保护和抗动脉粥样硬化的重要靶点。目前临床上用于治疗该类疾病的药物主要是降血脂药，如他汀类药，他们的主要作用是降低血液中的LDL，减少AS病变的发生，但他们对已经形成的oxLDL无能为力，而oxLDL恰恰是AS的更危险因子。所以LOX-1拮抗剂将会对oxLDL引起的血管内皮损伤和动脉粥样硬化的形成起到积极的保护作用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种新的3-取代香豆素化合物。本专利技术的另一目的在于提供一种制备3-取代香豆素的方法。本专利技术的再一目的在于提供一种含有一个或多个这种化合物的药物组合物。本专利技术的又一目的在于提供一种该类化合物在制备预防和/或治疗心血管疾病的药物中的应用。为了完成本专利技术之目的，可采用如下技术方案具体讲，本专利技术涉及通式(I)所示的化合物或其异构体 其中，R1，R2可分别位于杂环的5、6、7、8任一位；其中R1，R2独立的选自氢、羧基、羟基、卤素、C1-7烷基、C1-7烷氧基、羧酸C1-7直链或支链酯基；优选的R1，R2为卤素、羧基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、甲氧酰基；R3，R4独立的选自氢、C1-4直链或支链烷基；Y选自O，N，S；Z选自CH2，NH。优选的化合物，包括但不限定于如(Ia)所示 其特征在于R1，R2可分别位于杂环的5、6、7、8任一位；其中R1，R2独立的选自氢、羧基、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羧酸C1-4直链或支链酯基；R3，R4独立的选自氢、C1-4直链或支链烷基；Z选自CH2，NH。优选的化合物，包括但不限定于如(Ib)所示 其特征在于R1，R2可分别位于杂环的5、6、7、8任一位；其中R1，R2独立的选自氢、羧基、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羧酸C1-4直链或支链酯基；R3，R4独立的选自氢、C1-4直链或支链烷基；Z选自CH2，NH。优选的化合物，包括但不限定于如(Ic)所示 其特征在于R1，R2可分别位于杂环的5、6、7、8任一位；其中R1，R2独立的选自氢、羧基、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羧酸C1-4直链或支链酯基；R3，R4独立的选自氢、C1-4直链或支链烷基；Z选自CH2，NH。制备本专利技术所述化合物或其异构体的方法，包括以下步骤间苯二酚与3-乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯在乙醇钠存在下环合得到3-乙酰基香豆素，再同取代的尿素缩合，得到一系列目的物。具体讲，根据本专利技术，通式(I)化合物可通过路线I制备反应路线I i环合，ii缩合本专利技术还涉及以本专利技术化合物作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本专利技术化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本专利技术化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。本专利技术化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。本专利技术化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。为了将本专利技术化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本专利技术化合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本专利技术化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本专利技术化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本专利技术化合物的胶囊剂。为将本专利技术化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。为达到用药目的，增强治疗效果，本专利技术的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。本专利技术化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本专利技术化合物的每天的合适剂量范围为0.001-150mg/Kg体重，优选为0.1-100mg/Kg体重，更优选为1-60mg/Kg体重，最优选为2-30mg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。本专利技术的化合物或组本文档来自技高网...

【技术保护点】
如通式（Ⅰ）所示的化合物或其异构体＊＊＊（Ⅰ）其特征在于：Ｒ１，Ｒ２可分别位于杂环的５、６、７、８任一位；其中Ｒ１，Ｒ２独立的选自氢、羧基、羟基、卤素、Ｃ↓［１－７］烷基、Ｃ↓［１－７］烷氧基、羧酸Ｃ↓［１－７］直链或支链酯基；Ｒ３，Ｒ４独立的选自氢、Ｃ↓［１－４］直链或支链烷基；Ｙ选自Ｏ，Ｎ，Ｓ；Ｚ选自ＣＨ↓［２］，ＮＨ。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：杜冠华，张天泰，谢平，徐世平，陈修平，田华，焦晓臻，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]