香豆素衍生物的制备方法技术

式（Ⅰ）化合物（其中Ａ代表式（Ⅱ）或（Ⅲ）：Ｒ＋［１］，Ｒ＋［２］和Ｒ＋［３］代表氢，低级烷基或卤素；Ｒ＋［４］代表氢，低级烷基或芳烷基；Ｒ＋［５］和Ｒ＋［６］代表氢或低级烷基；Ｒ＋［７］和Ｒ＋［８］代表氢或低级烷基；或Ｒ＋［７］和Ｒ＋［８］一起代表亚烷基；ｍ代表１或２；）和其药物上可接受的盐用于治疗脑血管失调。（*该技术在2010年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
专利说明 本专利技术涉及使用某些系列的7-(取代的烷氧基)香豆素衍生物来治疗脑血管失调，并且提供了含有这些化合物的药物组合物。作为新的组合物，本专利技术也提供了这一系列中某些新的且有用途的成员及制备方法。 目前已知的用于治疗脑血管失调的化合物可以分为两类，一类是由能改善大脑血液循环的化合物组成;另一类是由能增强大脑代谢作用的化合物组成。能够改善大脑血液循环的化合物，如硝吡胺甲酯和己酮可可碱，通过放松脑血管周围的平滑肌，或增进能够改良大脑功能障碍的大脑血液微循环作用来增强脑血液流动;能增强脑代谢作用的化合物，如胺甲磺茴胺和吲哚噁嗪(indeloxazine)，通过激活神经传递的单胺化合物，如5-羟色胺，去甲肾上腺素和多巴胺来改善精神状态。一些有着上述两种活性的化合物已被研究，但到目前为止还没有发现有良好临床活性的这类化合物。 作为一类化合物，7-(取代的烷氧基)香豆素衍生物是已知的，并且发现这些化合物有某些有限的治疗活性，虽然迄今它们还没有被建议用来治疗脑血管失调。已知的化合物公开在下述文献中Indian J.Appl.Chem.，32(1)，65-68(1969);Res.Commun.Chem.Pathol.Pharmacol.，9(3)，555-560(1974);英国专利No 1524260;日本专利申请(公开)No.Sho.45-23145;Indian J.Chem Sect.B 20B(2)，171-174(1981);日本专利申请(公开)No.Sho.42-4340和PCT公开说明书No WO 89/05289。公开在这些已有文献中的化合物的例子包括如下的化合物A-F 在这些已有文献中，最相关的文献是Res.Commun.Chem.Pathol.Pharmacol.，9(3)，555-560(1974)，该文献公开了某些现在我们认为对治疗脑血管失调有用的化合物，并且这些化合物的使用也构成了本专利技术的一部分。然而，已有文献中的化合物没有一个公开了具有与本专利技术所涉及的活性有关的任何活性。 我们发现，一系列的7-(取代的烷氧基)香豆素衍生物能够改进因局部缺血引起的血液过粘性，并能显出抗利血平活性，从而被认为对于治疗脑血管失调，包括如心肌梗塞和老年痴呆病病人是有效的。 因之本专利技术的目的是提供一系列治疗脑血管失调的7-(取代的烷氧基)香豆素衍生物。 本专利技术进一步的目的是提供某些含有新的7-(取代的烷氧基)香豆素衍生物的新组合物。 本专利技术的其它目的和优点由下述说明中可以看出。 因之，本专利技术所涉及的化合物是具有式(Ⅰ)结构的化合物和其药物上可接受的盐。 其中 A代表具有式(Ⅱ)或(Ⅲ)的基团 R1，R2和R3各自选自氢原子，具有1至4个碳原子的烷基和卤原子中的基团; R4代表氢原子或具有1至4个碳原子的烷基，所述的烷基为未取代的或至少有一个取代基，该取代基选自于具有6至10个碳原子的芳基中的基团，这里所说的芳基为未取代的或至少有一个取代基，该取代基选自由下述定义的取代基(a)中的基团; R5和R6各自选自于氢原子，具有1至4个碳原子的烷基中的基团，R7和R8各自选自于氢原子和1-4个碳原子的烷基、或者R7和R8一起代表具有3至4个碳原子的亚烷基;及 m代表1或2; 取代基(a) 含1至4个碳原子的烷基，含1至4个碳原子的烷氧基，三氟甲基，硝基，氰基和卤素。 最主要的是本专利技术提供了如上定义的式(Ⅰ)化合物和其相应的盐用于治疗脑血管失调。 上述定义的式(Ⅰ)所有化合物中，除A代表基团式(Ⅲ)的某些式(Ⅰ)化合物外，全部为新化合物。因之，本专利技术也提供了如上定义的式(Ⅰ)的新化合物和其药物上可接受的盐，但当A代表式(Ⅲ)基团时，必须以R5和R6不同;且既不代表甲基也不代表乙基，以及R1，R3，R7和R8全部代表氢原子，R2代表甲基和m代表1为条件。 本专利技术也提供了一种治疗脑血管失调的药物组合物，它包括由至少一种治疗有效量的式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐与药物上可接受的载体，稀释剂或赋形剂相混合。 在本专利技术的化合物中，其中一类化合物可以由式(Ⅰa)代表 其中R1，R2，R3，R4和m的定义如上述，例如m可以是1。 本专利技术的另一类化合物是具有式(Ⅰb)结构的化合物 其中R1，R2，R3，R5，R6，R7，R8和m的定义如上，例如，R7和R8可以为氢原子。 在本专利技术的化合物中，当R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7或R8代表烷基时，该烷基含有1至4个碳原子，并且可以是直链或支链的基团。这些基团的例子包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基，其中甲基最好。 当R1，R2或R3代表卤素时，可以是氟，氯，溴或碘原子，最好是氟原子或氯原子。 当R4代表含有芳基取代基的烷基，即芳烷基时，烷基部分可以是上面所列举的任何烷基，但优选甲基，乙基，丙基或异丙基，为甲基或乙基较好，最好为甲基。芳基部分具有6至10个环原子，优选苯基，α-萘基，或β-萘基，为苯基较好，特别是当芳基部分为苯基，可以有2或多个这类芳基部分，但1个这种芳基较好。未被取代的芳烷基例子包括苄基，苯乙基，1-苯基乙基，3-苯基丙基，2-苯基丙基，二苯甲基和α-萘基甲基基团，其中苄基，苯乙基和3-苯基丙基较好，苄基最好。这些基团可以是未被取代的，或者被至少一个取代基(a)(定义如上)中的取代基取代。取代基(a)的例子包括上述的烷基，相应于这些所列举的烷基的烷氧基，三氟甲基，硝基，氰基和卤素原子。但是，未被取代的基团最好。 当R7和R8共同代表具有3至4个碳原子的亚烷基时，式(Ⅲ)基团就代表具有2-氨基取代基的环戊基(C3亚烷基)，或环己基(C4亚烷基)。 当A代表式(Ⅱ)基团时，本专利技术的所有化合物被确认为新化合物。这些化合物，包括式(Ⅰa)化合物，构成了本专利技术的一部分式(Ⅰ)中A代表式(Ⅲ)基团，R5和R6相同，或者代表甲基 代表乙基，R1，R3，R7和R8全部代表氢原子，R2代表甲基和m为1时的化合物本身不要求保护，但这些化合物对治疗脑血管失调是有用的。 式(Ⅰa)化合物中，优选的化合物为 (A)其中R1代表氢原子，甲基，乙基，丙基，异丙基，氟原子 氯原子的化合物。 (B)其中R2代表氢原子，甲基，乙基，丙基或异丙基的化合物; (C)R3代表氢原子，甲基，乙基或异丙基的化合物; (D)R4代表氢原子的化合物; 这些化合物中特别优选的化合物是，其中 (E)R1代表氢原子，甲基，氟或氯原子;R2和R3可以相同或不同，并且分别代表氢原子或甲基;R4代表氢原子; (F)m为1。 在式(Ⅰb)的化合物中，优选的化合物为 (G)R5和R6都代表氢原子的化合物; (H)R5代表氢原子，R6代表含有1至4个碳原子的烷基的化合物;较优选的化合物中，R5代表氢原子，R6代表甲基; (I)R5和R6可以相同或不同，并且分别代表甲基或乙基的化合物; (J)R1代表氢原子，氯原子或甲基的化合物; (K)R2代表氢原子或甲基的化合物; (L)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式（Ⅰ）化合物或其药物上可接受的盐的方法，＊＊＊（Ⅰ）其中：Ａ代表基团式（Ⅱ）或（Ⅲ）：＊＊＊（Ⅱ）＊＊＊（Ⅲ）；Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］相同或不同，并且各自代表氢原子，含１至４个碳原子的烷基或卤素 原子；Ｒ↑［４］代表氢原子或含１至４个碳原子的烷基，所述烷基为未被取代的或至少含一个取代基，该取代基选自于含６至１０个碳原子的芳基，这里所述的芳基是未被取代的或至少含取代基（ａ）（定义见下）中的一个取代基；Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］相同 或不同，并且各自代表氢原子或含１至４个碳原子的烷基；Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］相同或不同，并且各自代表氢原子或１到４个碳原子的烷基；或Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］一起代表含３至４个碳原子的亚烷基；和ｍ代表１或２；取代基（ａ）：含１至４ 个碳原子的烷基，含１至４个碳原子的烷氧基，三氟甲基，硝基，氰基和卤素原子，该方法包括下述步骤：（ａ）式（Ⅳ）化合物：＊＊＊（Ⅳ）（其中：Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］的定义如上）与式（Ⅴ）化合物反应Ｙ－（ＣＨ↓［２］ ）ｍ－Ａ＇（Ⅴ）［其中：ｍ的定义如上；Ｙ代表卤素原子，磺酰氧基或羟基；Ａ＇代表基团式（Ⅱ＇）或（Ⅲ＇）＊＊＊（Ⅱ＇）＊＊＊（Ⅲ）；（其中：Ｒ↑［５］，Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］定义如上；Ｒ↑［４＇］代表氨基保护基或含１至４个碳原 子的烷基，所述烷基是未被取代的或含至少一个取代基，该取代基选自于含６至１０个碳原子的芳基，这里所述的芳基是未取代的或至少含取代基（ａ）、（定义见上）中的一个取代基，Ｒ↑［６＇］代表氨基保护基或含１至４个碳原子的烷基）］；并且，如果需要，进行步骤（ｂ）或（ｃ）中任一步：（ｂ）其中Ａ＇代表所述式（Ⅱ＇）基团，Ｒ↑［４＇］代表氨基保护基，或Ａ＇代表所述式（Ⅲ＇）基团，Ｒ↑［６＇］代表氨基保护基时，除去氨基保护基；（ｃ）其中产物是Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］中一个或两个代表氢原子的 化合物时，将氢原子烷基化，转变为含１至４个碳原子的烷基；并且任意将产物成盐。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：柳泽宏明，藤本光一，下地康雄，金崎拓郎，岩田宜芬，久保与志子，
申请(专利权)人：三共株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]