香豆素二聚体的光学拆分方法技术

本发明专利技术涉及香豆素二聚体的一种光学拆分方法，系以光学纯的ＴＡＤＤＯＬ－６选择性地与外消旋香豆素二聚体的一种对映体结合形成分子晶体析出，经处理后用Ｎ，Ｎ－二甲基甲酰胺与之反应释放出产物，再经后处理就得到光学活性的香豆素二聚体。该方法操作简单，重复性好、方法经济而且手性拆分试剂容易回收，实现了对外消旋体的高效率光学拆分，适用于大量制备。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及手性技术中的光学异构体拆分新方法。本专利技术根据超分子化学原理，利用主体(HOST)分子与客体(GUEST)分子之间在三维空间上的相互补充及基团之间的弱相互作用，二者通过分子识别选择性地形成稳定的分子晶体，从而实现了对外消旋体的高效率光学拆分。在有机溶剂中，光学纯的6选择性地与外消旋香豆素二聚体(±)-5中的(+)-5或(-)-5对映体结合形成分子晶体，其中光学纯的6与外消旋香豆素二聚体(±)-5的摩尔比为1-3∶1，反应温度0-150℃，反应时间2-10h。所述的光学纯的6是(+)-6或(-)-6，其中(+)-6的结构式为 (-)-6的结构式为 式中R或R’＝H、C1～C10的烷基、环烷基、苯基或取代苯基等，推荐R或R’＝H、C1～C6的烷基、环烷基、苯基或取代苯基；Ar＝苯基、取代苯基或萘基；所述的取代苯基的取代基是C1～C3的羟烷基、C1～C3的烯基、C1～C3的烷基、羟基、苯甲氧基、二甲胺基等，上述的(+)-6或(-)-6的具体结构例如(+)-6a～u和(-)-6a～u所示(+)-6 TADDOLs 6a-u (-)-6(+)-6R R′ Ar (-)-6R R′ Ara Me Me Ph a Me Me Phb Me Ph Ph b Me Ph Phc (CH2)4Ph c (CH2)4Phd (CH2)5Ph d (CH2)5Phe Me Me 1-Nph e Me Me 1-Nphf Me Me 2-Nph f Me Me 2-Nphg Ph Ph Ph g Ph Ph Phh Ph HPh h Ph H Phi tBu HPh i tBu H Phj Me Me 3，5-Me2C6H3j Me Me 3，5-Me2C6H3k Et Et Ph k Et Et Phl Et Et 3，5-Me2C6H3l Et Et 3，5-Me2C6H3m Me Me4-HOC6H4m MeMe4-HOC6H4n Me Me 4-C6H5CH2OC6H4n MeMe4-C6H5CH2OC6H4o H H 4-(Me2N)C6H4o H H 4-(Me2N)C6H4p 4-(HOCH2)C6H4HPh p 4-(HOCH2)C6H4H Phq 4-(CH2＝CH)C6H4HPh q 4-(CH2＝CH)C6H4H Phr 4-(CH2＝CH)C6H4H 1-Nphr 4-CH2＝CH)C6H4H1-Nphs 4-(CH2＝CH)C6H4H 2-Nphs 4-CH2＝CH)C6H4H2-Npht 4-(CH2＝CH)C6H4Me Ph t 4-(CH2＝CH)C6H4MePhu 4-(CH2＝CH)C6H4Ph Ph u 4-(CH2＝CH)C6H4PhPh 所述的光学纯的香豆素二聚体(+)-5的结构式为(+)- ，(-)-5的结构式为 。上述反应得到的分子晶体的收率可达85-90％、对映体过量(ee)可达88.5-92％。其中反应物为(+)-6时，它与(+)-5结合，得到的分子晶体从母液中析出并用有机溶剂再次重结晶即得到光学纯分子晶体A’，即2(+)-6·(+)-5，而(-)-5则保留在母液中；反应物为(-)-6时，它与(-)-5结合，得到的分子晶体从母液中析出并用有机溶剂再次重结晶即得到光学纯分子晶体A，即2(-)-6·(-)-5，而(+)-5对映体则保留在母液中。然后分子晶体A’或A用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)与水的混合溶剂(体积比为2-5∶1)重结晶，每1摩尔A’或A需要5-10升溶剂，增加溶剂的量对反应无碍；重结晶反应温度为0-150℃，反应时间1-10h。其中反应物为A’时，通过反应(+)-6释放出(+)-5后而与N，N-二甲基甲酰胺(DMF)形成新的分子晶体C’，即(+)-6·DMF，然后回收分子晶体C’，反应的母液浓缩后以乙酸乙酯/正己烷重结晶即以60-80％的收率以及＞99％的对映体过量获得(+)-5，(+)-5的D21＝+9.0(c＝1.00，苯)；反应物为A时，通过反应(-)-6释放出(-)-5后而与DMF形成新的分子晶体C，即(-)-6·DMF，然后回收分子晶体C，反应的母液浓缩后以乙酸乙酯/正己烷重结晶即以60-80％的收率以及＞99％的对映体过量获得(-)-5，(-)-5的D21＝-9.0(c＝1.00，苯)。上述第一步反应后留在母液中未反应的(-)-5或(+)-5浓缩后用DMF/H2O(2-5∶1)重结晶，其中少量光学纯的6与DMF形成分子晶体C’或C除去，滤液浓缩后以乙酸乙酯/正己烷重结晶即获得光学纯的(-)-5或(+)-5，收率60-80％，对映体过量＞99％。合并两次所得到的分子晶体C’，以乙酸乙酯溶解后用水洗涤，除去溶剂即可回收(+)-6；合并两次所得到的分子晶体C，以乙酸乙酯溶解后用水洗涤，除去溶剂即可回收(-)-6。上述回收率可＞90％，而且可重复使用，并不影响其拆分效率。上述的有机溶剂是乙酸乙酯、苯、甲苯、乙醚、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、氯仿或丙酮。本专利技术的原料中，外消旋香豆素二聚体5可依文献的方法高效率立体专一合成。本专利技术使用易得的拆分试剂对具有四元环骨架的香豆素二聚体外消旋体进行了拆分，较已报道的拆分方法或者制备方法有以下优点 1.拆分方法不同于已有的方法(如形成非对映衍生物，直接光反应)。本方法根据超分子化学原理，利用主体分子与客体分子之间在三维空间上的相互补充以及基团之间的弱相互作用，二者通过分子识别选择性地形成稳定的分子晶体，从而实现了对外消旋体的高效率光学拆分。2.方法经济。只须1摩尔的手性拆分试剂(+)-6或(-)-6即可对1摩尔外消旋体进行光学拆分，而且手性拆分试剂容易回收(回收率＞90％)，可重复使用且不影响拆分效率，所以拆分试剂的消耗量很低。3.拆分效率较高。由于有高的分子识别能力，导致分离的(-)-5和(+)-5异构体具有很高的光学纯度(88.5％-92％ee)，只须一次重结晶，手性香豆素二聚体5的对映体过量可达＞99％，总收率达60-80％。4.操作简单，重复性好，可大量制备。本专利技术方法所涉及到的操作如过滤，萃取，重结晶等均属有机合成中的简单操作。放大试验结果表明，产物的收率和光学纯度不受试验规模大小的影响，因此使用于大量制备。附图说明图1是以(+)-6与外消旋香豆素二聚体5为原料的反应方法，图中A’为分子晶体2(+)-6·(+)-5；B’为母液；C’为分子晶体(+)-6·DMF；D为DMF/H2O(5∶1)重结晶E为过滤，滤液浓缩；F为乙酸乙酯/正己烷重结晶；G为乙酸乙酯萃取，水洗。图2是以(-)-6与外消旋香豆素二聚体5为原料的反应方法，图中A为分子晶体2(-)-6·(-)-5；B为母液；C为分子晶体(-)-6·DMF；D为DMF/H2O(5∶1)重结晶E为过滤，滤液浓缩；F为乙酸乙酯/正己烷重结晶；G为乙酸乙酯萃取，水洗。实施例一 外消旋香豆素二聚体(±)-5的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种香豆素二聚体的光学拆分方法，其特征是在有机溶剂中，光学纯的６与外消旋香豆素二聚体（±）－５反应，其中光学纯的６与外消旋香豆素二聚体（±）－５的摩尔比为１－３∶１，反应温度０－１５０℃，反应时间２－１０ｈ，反应得到的分子晶体从母液中析出并用有机溶剂再次重结晶得到光学纯分子晶体Ａ’或Ａ，所述的光学纯的６是（＋）－６或（－）－６，（＋）－６结构式为（＋）－＊＊＊，（－）－６的结构式为（－）－＊＊＊，式中Ｒ或Ｒ’＝Ｈ、Ｃ１～Ｃ１０的烷基、环烷基、苯基或取代苯基；Ａｒ＝苯基、取代苯基或萘基，所述的Ａ’是２（＋）－６.（＋）－５，所述的Ａ是２（－）－６.（－）－５，所述的光学纯的香豆素二聚体（＋）－５的结构式为（＋）－＊＊＊，（－）－５的结构式为（－）－＊＊＊。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：丁奎岭，赵东波，
申请(专利权)人：中国科学院上海有机化学研究所，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]