制备氨基酮衍生物的方法技术

含有与一个氨基酮部分链连的杂环的氨基酮衍生化合物，它可用作中枢肌肉松弛剂和尿频治疗剂的有效成分。（*该技术在2010年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及氨基酮衍生物和其生理上可接受的盐，它们具有肌肉松驰作用;还涉及含有上述物质作为有效成份的治疗剂。氨基酮衍生物和其生理上可接受的盐能被用来作为中枢肌肉松驰剂的有效成份以治疗痉挛性麻痹为其主要特征的疾病，以及由于运动肌器官疾病引起的疼痛性肌肉痉挛等;还可作为治疗由于神经性膀胱或易收缩膀胱引起的尿频的有效成份。目前，已经知道一些氨基酮衍生物具有中枢肌肉松驰剂效果，包括tolperisone氢氯化物和eperisone氢氯化物，二者目前均临床使用;此外，在日本专利申请公开号39816/1988和欧洲专利公开号163537的实例中公开了一些化合物，它们与tolperisone氢氯化物和eperisone氢氯化物类似，均具有连接氨基酮部分的芳烃部分。进而，欧洲专利公开号273375公开了具有类似结构的氨基酮衍生物可有效地治疗尿频。上述tolperisone氢氯化物和eperisone氢氯化物虽已广泛地用于治疗以痉挛性麻痹为主要特征的疾病，但是从作用强度，延时作用，无副作用(中枢镇静作用)的观点看，它们作为中枢肌肉松驰剂还不能完全令人满意。本专利技术的目的是提供一种氨基酮衍生物或其生理上可接收的盐，它们在包括作用强度，延时作用以及低的副作用等方面是令人满意的。因此，可用来作为中枢肌肉松驰剂或尿频治剂的有效成分。本专利技术的另一目的是提供中枢肌肉松驰剂和尿频治剂，它们在作用强度，延时作用和低副作用等各方面都是令人满意的。本专利技术的进一步目的是提供治疗痉挛性麻痹为主要特征的疾病，由于运动肌器官疾病引起的疼痛性肌肉痉挛等疾病的方法。本专利技术的另一个目的是提供改善由于神经性膀胱或易收缩膀胱引起尿频的方法。这些目的由在本文中定义的式(Ⅰ)表示的氨基酮衍生物实现。本专利技术新推出的氨基酮衍生物和其生理上可接受的盐具有优良的肌肉松驰作用，脊柱反射抑制作用，抗震颤作用，抗癫痫作用等。可广泛用作由于背痛，腰痛，盘状疝和颈-肩-臂综合症等疾病引起的肌肉疼痛和由于脑血管疾病，痉挛性脊柱麻痹和脑中风引起的痉挛性麻痹的治剂。另外，还具有利尿反射抑制作用，因而可用作尿频治剂。按照本专利技术的氨基酮衍生物为如下式(Ⅰ)所示的化合物 R6为卤素原子;低级烷基;苯甲基，苯甲酰基;吡啶基;由一个或多个低级烷基任意取代的呋喃基;由一个或多个低级烷基任意取代的噻吩基;由一个或多个卤素原子和/或一个或多个低级烷氧基，低级烷基，三氟甲基，氰基，硝基，氨基，二甲基氨基，乙酰氨基，甲基磺酰基氨基，乙酰基和/或低级烷氧基羰基任意取代的苯基;萘基。R7和R8为独立的苯基或低级烷基。Z为氧原子或硫原子。R2代表氢原子，低级烷基，苯甲基，甲氧基，苯基，烯丙基，三氟甲基或低级烷氧基取代的低级烷基，或环丙基甲基。R3为氢原子或低级烷基，或R2和R3偶联成为五个或六个原子的脂环基团。R4和R5表示饱和或不饱和的低级烃基(alkyl)，或者R4和R5偶联成一种环的形式以形成至少一种选自组成吡咯烷，哌啶，六亚甲基亚胺，吗啉，和哌嗪的环状结构。环状结构可由一种或多种甲基，乙酰基和苯甲基任意取代。最好用作R7和R8的低级烷基的C1～2的烷基，用作R6的低级烷基为C1～3的烷基，用作R6的在呋喃基和噻吩基上取代的烷基为C1～3烷基，用作R6的在苯基上取代的低级烷基为C1～2烷基，用作R6的在苯基上取代的烷氧基为C1～2烷氧基，用作R6的在苯基上取代的低级烷氧基羰基的烷氧基为C1～2烷氧基。同样，最好用作R2的低级烷基为C1～4烷基，用作R2的低级烷氧基取代的低级烷基为C1～2低级烷氧基取代的C1～2烷基。进而，最好是用作R3的低级烷基为C1～2烷基。用作R4和R5的饱和或不饱和低级烃基最好为C1～4的饱和或不饱和的烃基。作为R4和R5的不饱和低级烃基的实例包括含有一双键的低级烷基，例如，2-丙烯基和2-丁烯基。本专利技术推出的由式(Ⅰ)表示的氨基酮衍生物和其生理上可接受的盐具有优良的中枢肌肉松驰作用和高的安全性，因此可广泛地用作中枢肌肉松驰剂的有效成分。由式(Ⅰ)表示的氨基酮衍生物包括各种当分子包含不对称碳原子时的旋光异构体。需要指出，这些异构体均包括在本专利技术中。本专利技术的氨基酮衍生物的生理上可接受的酸加成的盐的例子包括与盐酸、硫酸、磷酸等形成的无机酸盐;与乙酸、柠檬酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、甲磺酸、乳酸等形成的有机酸盐。通过包括下述的制备路径A或B的方法，或者通过下面描述中将要给出的实例中的方法可以制备本专利技术的氨基酮衍生物。制备路径A 在以上的制备路径上，R1～R6均按式(Ⅰ)定义具有同样的意思，R表示酯基。式(Ⅰ)中R1表示 ，Z为氧原子，R3为氢原子的氨基酮衍生物由下列A～C的过程制备过程A过程A使用上述制备方法A的步骤(1)～(4)。过程A的步骤(1)在-30℃～100℃的温度范围，存在卤化剂的溶剂中进行。氯气，N-氯代琥珀酰亚胺等均可被用作卤化剂。溶剂包括如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等卤代烃;如二乙醚、二异丙醚等醚;如苯，甲苯等芳烃;二甲基甲酰胺;和乙酸乙酯。通过添加如吡啶等碱可使反应易于进行。用于环化的步骤(2)在-10℃～150℃的温度范围内在碱存在下在溶剂中进行。碱包括如三乙胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺等有机碱;如碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱。溶剂包括如二乙醚、四氢呋喃、二异丙醚等醚;如苯、甲苯、二甲苯等芳烃;如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等卤代烃;二甲基甲酰胺;和二甲基亚砜。步骤(3)在-20°～100℃的温度范围内在氧化剂存在下在溶剂中进行。可以使用铬酸或氯铬酸吡啶鎓作氧化剂。铬酸可溶解于水或乙酸或硫酸的水溶液中来使用。溶剂可包括水、乙酸、丙酸、丙酮、甲乙酮，如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等卤代烃。步骤(4)在从-10℃～50℃的温度范围内在溶剂中进行。溶剂包括如甲醇、乙醇、异丙醇、戊醇、异戊醇等醇;如氯仿、二氯甲烷等卤代烃;二恶烷;四氢呋喃;和乙酸。反应过程最好添加如乙酸、草酸、盐酸、磷酸、硫酸、P-甲苯磺酸等酸。与酮衍生物反应的胺可以使用相应的氢氯化物。过程B过程B采用上述的制备路径B的步骤(1)～(3)。在该过程中，步骤(1)在-20°～100℃的温度范围内在溶剂中进行，其中R为吡喃基。可用苯，甲苯和类似的芳香烃作溶剂。通过添加氢化钠或金属钠可获得丙二酸酯的钠盐。步骤(2)在30°～150℃的温度范围内在酸存在下在溶剂中进行。可用苯、甲苯、二甲苯和类似的芳香烃作溶剂。酸包括P-甲苯磺酸、乙酸、硫酸和类似的酸。步骤(3)可按照过程A中步骤(4)的同样条件进行。过程C过程C包括下列步骤(1)～(3)步骤(1) 在该步骤中，X代表氯、溴或碘原子。步骤(1)在-78℃～50℃的温度范围内在溶剂中进行。溶剂包括二乙醚、四氢呋喃、二恶烷和类似的醚;苯，甲苯和类似的芳烃。步骤(2) 该步骤可在-20℃～50℃的温度范围内在溶剂中或没有溶剂的方式进行。溶剂包括丙酮，甲乙酮等酮;二乙醚，四氢呋喃，二恶烷等醚;氯仿，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷等卤代烃;苯，甲苯等芳烃;乙酸乙酯。式(Ⅰ)的氨基酮衍生物的酸加成盐可通过包括氨基酮衍生物与酸反应的步骤的过程来完成。例如，可以通过氨基酮衍生物与氯化氢气体或含盐酸或富马本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种以下面的式（Ⅰ）表示的氨基酮衍生物：＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ↑［１］代表：＊＊＊，＊＊＊或＊＊＊，Ｒ↑［６］为卤素原子：低级烷基；苯甲基；苯甲酰基；吡啶基；由一个或多个低级烷基任意取代的呋喃基；由一个或多个低级烷基任意取代地噻 吩基；由一个或多个卤素原子和／或一个或多个低级烷氧基，低级烷基，三氟甲基，氰基，硝基，氨基，二甲基氨基，乙酰氨基，甲基磺酰基氨基，乙酰基和／或低级烷氧基羰基任意取代的苯基；萘基；和Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］各自为苯基或低级烷基；和Ｚ为氧 或硫原子；Ｒ↑［２］代表氢原子，低级烷基，苯甲基，甲氧基，苯基、烯丙基，三氟甲基或低级烷氧基取代的低级烷基，或环丙基甲基，和Ｒ↑［３］代表氢原子或低级烷基、或Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］偶联成为五个或六个原子的脂环基；和Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］ 单独地代表饱和或不饱和的低级烃基，或者Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］偶联成一种环的形式以形成至少一种选自组成：吡咯烷，哌啶，六亚甲基酰亚胺，吗啉和哌嗪的环状结构，该环状结构可由一个或多个甲基，乙酰基和苯甲基任意取代。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：松原章，逆井一也，棚田英树，水智彰，堀和利，清水秀史，
申请(专利权)人：三井化学株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]