【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及通式(i)所示的联苯羧酸类化合物及其生理上可接受的盐，这些化合物在制备尿酸盐转运蛋白1(urate transporter 1,urat1)抑制剂中的用途，在制备预防或治疗urat1相关疾病的药物中的应用，还涉及其用于治疗的方法，以及含有所述化合物的药物组合物。
技术介绍
1、痛风是尿酸单钠盐在关节及外周组织中沉积析出所导致的炎性关节疾病。尿酸生成增加或(和)排泄减少所导致的高尿酸血症是痛风的直接诱因。高尿酸血症还与代谢综合症、高血压、糖尿病、心血管疾病等多种疾病密切相关。
2、降尿酸疗法(urate-lowering therapy,ult)是治疗高尿酸血症和慢性痛风的主要策略。目前降尿酸疗法主要分为三类：(1)抑制尿酸生成的黄嘌呤氧化酶(xanthineoxidase,xod)抑制剂；(2)促进尿酸排泄的尿酸盐转运蛋白1(urate transporter 1,urat1)抑制剂；(3)使尿酸转化为水溶性物质的尿酸酶(uricase)。约90％高尿酸血症患者的发病机制与尿酸排泄减少有关，而urat1是经临床验证调控尿酸重吸收，促进尿酸排泄的重要靶点，因此urat1抑制剂是重要的降尿酸疗法。目前，在全球范围内获批上市的urat1抑制剂有苯溴马隆、丙磺舒、雷西纳德和dotinurad，我国临床上应用的仅有丙磺舒和苯溴马隆。然而，丙磺舒和苯溴马隆存在耐受性差、毒副反应多等问题。2015年底上市的雷西纳德在临床上需要与xod抑制剂别嘌呤醇联用治疗高尿酸血症和慢性痛风，其对urat1的抑
3、近年来，随着人们饮食结构的改变和人口老龄化的加速，痛风发病率在持续上升，已经成为一个不可忽视的全民健康问题。目前临床治疗药物较少，而且各自存在不同的缺陷。urat1是经临床验证的降尿酸疗法有效靶点，因此，研究新型urat1抑制具有重要的现实意义和市场前景。
技术实现思路
1、本专利技术旨在提供一种如通式(i)所示的联苯羧酸类化合物。
2、本专利技术的另一目的在于提供一种制备通式(i)所示的联苯羧酸类化合物的方法。
3、本专利技术的又一目的在于提供通式(i)所示的联苯羧酸类化合物在制备urat1抑制剂中的用途，以及在制备预防或治疗urat1相关疾病的药物中的应用。
4、本专利技术解决的技术问题是提供一种式(i)所示的联苯羧酸类化合物及其生理上可接受的盐，其制备方法、药物组合物和在制备urat1抑制剂中的用途，以及在制备预防和/或治疗高尿酸血症、痛风中的应用。
5、为了解决本专利技术的技术问题，本专利技术采用的技术方案在于提供通式(i)所示的联苯羧酸类化合物及其生理上可接受的盐：
6、
7、ar选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的呋喃基；所述的取代基为单取代或多取代基团，其各自独立地选自氢、卤素、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基。
8、本专利技术的又一技术方案在于提供通式(ia)所示的化合物及其生理上可接受的盐：
9、
10、r1或r2独立地选自氢、卤素、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基。
11、本专利技术的又一技术方案在于提供通式(ib)所示的化合物及其生理上可接受的盐：
12、
13、r3选自氢、卤素、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基；
14、本专利技术的又一技术方案在于提供所示的化合物及其生理上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物选自：
15、
16、
17、本专利技术的又一技术方案在于提供通式(i)所示的化合物制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
18、芳基氰基化合物ar-cn与盐酸羟胺在碳酸钠催化下反应得到中间体i-1，随后i-1与联苯酸酐在氢氧化钠催化下反应生成目标物i；
19、
20、ar的定义同权利要求1～4。
21、为了制成药剂，可将通式(i)化合物按已知方法与合适的制药载体物质、芳香剂、调味剂和颜料用已知的方法混合，并被制成片剂或包衣的片剂，或者将其与其它的附加物质悬浮或溶解在水或油中。
22、本专利技术还涉及一种含有药物有效剂量的如通式(i)所述的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
23、药理学研究表明，本专利技术的通式(i)化合物具有抑制urat1的活性，可用于治疗与urat1相关的疾病，如高尿酸血症和痛风。
24、本专利技术化合物可用口服方法或非肠胃道用药。口服用药可以是片剂、胶囊剂、包衣剂，非经肠用药剂型有注射剂和栓剂等。这些制剂是按照本领域的技术人员所熟知的方法制备的。为制造片剂、胶囊剂、包衣剂所用的辅料是常规用的助剂，例如淀粉，明胶，阿拉伯胶，硅石，聚乙二醇，液体剂型所用的溶剂例如有水，乙醇，丙二醇，植物油类如玉米油，花生油，橄榄油等。含有本专利技术化合物的制剂中还可有其他助剂，例如表面活性剂，润滑剂，崩解剂，防腐剂，矫味剂，色素等。
25、有益技术效果：
26、urat1抑制剂是临床上使用的重要降尿酸药物。本专利技术涉及的化合物具有显著的urat1抑制作用。其中，部分化合物与临床同类产品苯溴马隆比较，体外抑制urat1活性更强。
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1.一种由下述通式(I)表示的联苯羧酸类化合物及其生理上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述的化合物及其生理上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物是通式(IA)所示的化合物及其生理上可接受的盐：
3.根据权利要求1所述的化合物及其生理上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物是通式(IB)所示的化合物及其生理上可接受的盐：
4.根据权利要求1所述的化合物及其生理上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自：
5.权利要求1～4任一项所述化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
6.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物含有有效剂量的如权利要求1～4任一项所述的任一化合物及其生理上可接受的盐及药学上可接受的载体。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物选自片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓释制剂、控释制剂或各种微粒给药系统。
8.权利要求1～4任一项所述的化合物及其生理上可接受的盐在制备尿酸盐转运蛋白1抑制剂中的用途。
9.权利要求1～4任一项所述的化合物或其生理上
10.根据权利要求9所述的应用，所述的疾病选自高尿酸血症和痛风。
...【技术特征摘要】
1.一种由下述通式(i)表示的联苯羧酸类化合物及其生理上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述的化合物及其生理上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物是通式(ia)所示的化合物及其生理上可接受的盐：
3.根据权利要求1所述的化合物及其生理上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物是通式(ib)所示的化合物及其生理上可接受的盐：
4.根据权利要求1所述的化合物及其生理上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自：
5.权利要求1～4任一项所述化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
6.一种药物组合物，其特征在于...
【专利技术属性】
技术研发人员：肖志艳，候现新，杨亚军，王永成，杨颖，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：
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