【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学领域，涉及通式(i)的n-取代吡啶酮类化合物或其生理上可接受的盐。这些化合物在制备细胞周期蛋白依赖性激酶8(cyclin-dependent kinase 8,cdk8)抑制剂中的用途，在制备预防或治疗cdk8相关疾病的药物中的应用，还涉及其用于治疗的方法，以及含有所述化合物的药物组合物。
技术介绍
1、cdk8作为细胞周期蛋白依赖性激酶(cdk)家族中的一员，可双向调节基因转录，同时还能通过形成激酶复合物来调节基因转录，参与与恶性肿瘤等疾病相关的多种信号通路。cdk8不仅在多种癌症细胞(例如结直肠癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌以及黑色素瘤等等)中存在高表达，而且参与了p53、wnt-β-catenin、tgf-β、notch以及stat1等与肿瘤相关的信号通路。因此，近年来cdk8因其有潜力成为抗肿瘤药物的治疗靶标而受到广泛关注。
2、cdk8与伴侣蛋白结合后，其结构中的αc螺旋、特征性的dmg片段的构象发生改变，因此，cdk8可呈现dmg-in和dmg-out两种不同构象状态。根据cdk8抑制剂的结合方式，可分为type i型(与dmg-in构象结合)与type ii型(与dmg-out构象结合)抑制剂。cdk8小分子抑制剂与dmg-out状态下蛋白的复合物结构解析为基于蛋白结构合理设计cdk8 type ii抑制剂的研究奠定稳固的基础。
3、与其他激酶抑制剂一样，cdk8抑制剂的研究同样需要注重高活性与高选择性的平衡，实现cdk8抑制剂的选择性一直是开发此类抗肿瘤药物的重要难点。寻找
4、目前，文献已报道的cdk8 type ii型小分子抑制剂多数由三个部分组成：疏水片段，与酶活性腔的疏水口袋结合，以多取代苯环居多；脲基或酰胺，与关键氨基酸glu66与asp173作用；氢键受体，与铰链区的ala100产生关键作用。有研究表明，在cdk8 type ii型小分子抑制剂结构中引入与arg365形成阳离子-π作用的芳香性片段，有可能提高cdk8的选择性。本申请拟引入与arg365作用的第四个药效团特征，提供新结构类型的选择性cdk8小分子抑制剂，为新型抗肿瘤候选药物的研究提供化学模板。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种通式(i)所示新的n-取代吡啶酮类化合物。
2、本专利技术的另一目的在于提供一种制备通式(i)所示新的n-取代吡啶酮类化合物的方法。
3、本专利技术的又一目的在于提供通式(i)所示新的n-取代吡啶酮类化合物在抑制cdk8中的用途，以及治疗与cdk8有关的疾病中的用途。
4、为了完成本专利技术的目的，本专利技术采用的技术方案在于提供通式(i)所示的化合物或其生理上可接受的盐：
5、
6、
7、r1选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的呋喃基，所述取代基为单取代或多取代，独立地选自卤素﹑c1-c4烷基﹑c1-c4烷氧基﹑三氟甲基﹑二氟甲氧基﹑c1-c3烷氧甲酰基；
8、r2选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的异噁唑、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的吲哚基，所述取代基为单取代或多取代，独立地选自卤素﹑三氟甲基﹑c1-c6烷基﹑苯基、吗啉基、吗啉基甲基、卤素取代的苄氧基；
9、r3选自卤素﹑c1-c3烷基﹑三氟甲基、c1-c3烷氧甲酰基。
10、本专利技术的又一技术方案在于提供通式(ia)所示的化合物或其生理上可接受的盐：
11、
12、r1选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的呋喃基，所述取代基为单取代或多取代，独立地选自卤素﹑c1-c4烷基﹑c1-c4烷氧基﹑三氟甲基﹑二氟甲氧基﹑c1-c3烷氧甲酰基；
13、r2选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的异噁唑、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的吲哚基，所述取代基为单取代或多取代，独立地选自卤素﹑三氟甲基﹑c1-c6烷基﹑苯基、吗啉基、吗啉基甲基、卤素取代的苄氧基。
14、本专利技术的又一技术方案在于提供通式(iaa)所示的化合物或其生理上可接受的盐：
15、
16、r2选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的异噁唑、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的吲哚基，所述取代基为单取代或多取代，独立地选自卤素﹑三氟甲基﹑c1-c6烷基﹑苯基、吗啉基、吗啉基甲基、卤素取代的苄氧基。
17、本专利技术的又一技术方案在于提供通式(iab)所示的化合物或其生理上可接受的盐：
18、
19、r1选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的呋喃基，所述取代基为单取代或多取代，独立地选自卤素﹑c1-c4烷基﹑c1-c4烷氧基﹑三氟甲基﹑二氟甲氧基﹑c1-c3烷氧甲酰基；
20、r4选自卤素﹑c1-c4烷基﹑c1-c4烷氧基、三氟甲基。
21、本专利技术的又一技术方案在于提供通式(iac)所示的化合物或其生理上可接受的盐：
22、
23、r1选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的呋喃基，所述取代基为单取代或多取代，独立地选自卤素﹑c1-c4烷基﹑c1-c4烷氧基﹑三氟甲基﹑二氟甲氧基﹑c1-c3烷氧甲酰基；
24、r4选自卤素﹑c1-c4烷基﹑c1-c4烷氧基、三氟甲基；
25、r5选自氢﹑c1-c3烷基。
26、本专利技术的又一技术方案在于提供所示的化合物或其生理上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物选自：
27、
28、
29、
30、
31、
32、本专利技术的又一技术方案在于提供通式(i)所示的化合物制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
33、式ii化合物与式iii化合物经亲核取代反应生成式iv化合物，式iv化合物与对硝基苯硼酸经suzuki偶联反应生成式v化合物；式v化合物经还原本专利技术的又一技术方案在于提供通式(i)所示的化合物制备方法，其特征在于，包括以下步骤：反应生成式vi化合物；式vi化合物与式vii化合物反应生成式i目标化合物；
34、
35、其中，r1、r2和r3的定义同权利要求1～6。
36、为了制成药剂，可将通式(i)化合物按已知方法与合适的制药载体物质、芳香剂、调味剂和颜料用已知的方法混合，并被制成片剂或包衣的片剂，或者将其与其它的附加物质悬浮或溶解在水或油中。
37、本专利技术还涉本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种由下述通式(I)表示的N-取代吡啶酮类化合物或其生理上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述的化合物或其生理上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物是通式(IA)所示的化合物或其生理上可接受的盐：
3.根据权利要求2所述的化合物或其生理上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物是通式(IAa)所示的化合物或其生理上可接受的盐：
4.根据权利要求2所述的化合物或其生理上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物是通式(IAb)所示的化合物或其生理上可接受的盐：
5.根据权利要求2所述的化合物或其生理上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物是通式(IAc)所示的化合物或其生理上可接受的盐：
6.具有如下结构的化合物或其生理上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自：
7.权利要求1～6任一项所述化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
8.一种药物组合物，其特征在于，药物组合物含有有效剂量的如权利要求1～6任一项所述的化合物或其生理上可接受的盐和在药学上可接受的载体。
9.根据权利要求8所述的药
10.权利要求1～6任一项所述的化合物或其生理上可接受的盐在制备CDK8抑制剂中的用途。
11.权利要求1～6任一项所述的化合物或其生理上可接受的盐用于制备预防或治疗CDK8相关疾病的药物中的应用。
12.根据权利要求11所述的应用，所述的疾病选自肿瘤、炎症、和免疫性疾病。
...【技术特征摘要】
1.一种由下述通式(i)表示的n-取代吡啶酮类化合物或其生理上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述的化合物或其生理上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物是通式(ia)所示的化合物或其生理上可接受的盐：
3.根据权利要求2所述的化合物或其生理上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物是通式(iaa)所示的化合物或其生理上可接受的盐：
4.根据权利要求2所述的化合物或其生理上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物是通式(iab)所示的化合物或其生理上可接受的盐：
5.根据权利要求2所述的化合物或其生理上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物是通式(iac)所示的化合物或其生理上可接受的盐：
6.具有如下结构的化合物或其生理上可接受的盐，其特征在于，所...
【专利技术属性】
技术研发人员：肖志艳，刘曼，杨亚军，杨颖，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：
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