用于合成阿那曲唑及纯化一种阿那曲唑中间体的方法技术

本发明专利技术涉及阿那曲唑中间体３，５－二（２－氰基异丙基）甲苯的纯化方法、阿那曲唑的制备方法、阿那曲唑药物组合物的制备方法，以及用本发明专利技术方法制备的阿那曲唑和阿那曲唑药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及基本纯的阿那曲唑中间体3,5-二(2-氰基异丙 基)曱苯及其纯化方法。
技术介绍
阿那曲唑，化学名称为a,a,a',a'-四甲基-5-(lH-l，2,4-三 唑-l-基甲基)-l,3-苯二乙腈，具有下列化学结构，它是一种有效的选择性非甾体类芳香酶(雌激素合成酶，将外周组织 中的肾上腺雄激素转化为雌激素)系统抑制剂。它被用于治疗晚期或 局部晚期乳腺癌，以及在绝经后妇女早期乳腺癌治疗中用作辅助治 疗。该药物为市售口服药物，商品名为瑞宁得②(ARIMIDEX ),生 产商为AstraZeneca公司。 在EP296,749中首次公开了阿那曲哇的制备和纯化，包 括a)曱苯衍生物3,5-二(2-氰基异丙基)曱苯在四氯化碳中溴化生成 苯曱基溴化物；和b)所得苯曱基溴化物与1,2，4-三唑基钠在二甲基曱阿那曲唑酰胺中缩合，见下面的流程图:阿那曲p坐其中3，5-二(2-氰基异丙基)曱苯(式I)原料是从四氯化碳(一种有 毒的致癌溶剂)中结晶出来的，色谱分离(工业生产中的 一种常规方法) 后获得阿那曲唑。<formula>formula see original document page 7</formula>中国药物化学杂志(The CHINESE JOURNAL OF MEDICINALChemistry)第13巻第146页(2003)提到粗制3,5-二(2-氰基异丙基)曱 苯(下式I )在无水乙醇中结晶，以及使用结晶中间体来制备阿那曲唑。同任何合成化合物一样，阿那曲唑可含有许多不同来源 的外源化合物或杂质，包括未反应的原料、反应副产物、副反应产 物或降解产物。阿那曲唑或者任何活性药物成分(API)中的杂质都是 不需要的，最坏的情形也许是，甚至会对正在用含有API的剂型进 行治疗的患者造成伤害。另外，在商业生产工艺过程期间引入的杂质应当限于很 少量，优选基本上不存在。例如，ICH Q7A规定对API生产企业的 要求是，工艺杂质应保持在设置限以下，这可通过在生产工艺过程 中规定原料质量、控制工艺参数例如温度、压力、时间和化学计量 比，包括纯化步骤例如结晶、蒸馏、液-液萃取等来实现。 化学反应的产物混合物很少是符合药品标准、有足够纯度的单一化合物。在大多数情况下，副产物、反应副产物和在反应中使用的辅助试剂都将在产物混合物中存在。在API例如阿那曲唑 生产过程中的某些阶段，肯定要对纯度进行分析，通常是通过HPLC 或TLC进行分析，以判断是否适合进入下一工艺，并最终用于药品。 API不必绝对纯，因为绝对纯度是一个理论上的目标，通常是难以达 到的。更正确的是，设置纯度标准的目的在于确保API尽可能不含 杂质，从而尽可能在临床中安全使用。如上所述，美国食品药品监 督管理局指南中推荐应将某些杂质的量限制在0.1 %以下。因此，3,5-二(2-氰基异丙基)曱苯的其它纯化方法将获得 很好的肯定。专利技术概述 —方面，本专利技术涉及从杂质A (下式A)中纯化下式I 的阿那曲唑中间体3,5-二(2-氰基异丙基)曱苯的方法该方法包括从选自C6—,。芳香烃和C3.8醚的溶剂中结晶。 另一方面，本专利技术涉及阿那曲唑的制备方法，该方法包括通过本专利技术方法纯化式I的阿那曲唑中间体3,5-二(2-氰基异丙基)曱苯，再进一步使其转化为阿那曲唑。 再一方面，本专利技术还涉及药物组合物，其包含通过本专利技术方法制得的阿那曲唑和药学上可接受的赋形剂。 又一方面，本专利技术也涉及药物组合物的制备方法，该 方法包括将通过本专利技术方法制得的阿那曲唑与药学上可接受的载体 混合。专利技术详述所制备的阿那曲唑包含特定杂质(称为杂质B)，杂质B 具有下列结构<formula>formula see original document page 9</formula>其中R和R，可独立地为H或1,2,4-三唑。该杂质的特征在于 与阿那曲唑相关的HPLC RRF为1.35。因为该杂质的特征在于其溶 解度与阿那曲唑相似，所以很难将其与阿那曲唑分离开来。因此， 本领域需要获得基本纯的、特别是不含杂质B的阿那曲唑的方法。 本专利技术涉及新的发现是，阿那曲唑杂质即杂质B是从 与阿那曲唑相关的HPLC RRF为1.53的杂质(称为"杂质A" >[汙生 的，杂质A的结构为<formula>formula see original document page 9</formula>这 一 令人惊奇的发现的目的在于找到了 一种无需使用柱色语法就可 以制备基本纯的、特别是不含杂质B、优选不含其它杂质的阿那曲唑 的方法。另外，该方法通过利用仔细挑选的溶剂例如曱苯来纯化3,5-二(2-氰基异丙基)曱苯(式I)而制得阿那曲唑，收率超过80%，优选超 过90%,最优选超过95%,因此，减少了产物的损失，在极性溶剂例如乙醇(2003年中国药物化学杂志中所选择的溶剂)中获得更多产 物，也避免了使用有害溶剂例如CClp如在EP296,749中所使用的。 准确地讲，在本专利技术的一个方面，提出一种包括从下 式A的杂质A中纯化下式I的阿那曲唑中间体3,5-二(2-氰基异丙基) 曱苯的方法该方法包括从选自C6.1()芳香烃和(:3.8醚的溶剂中结晶。该结晶方法 通常包括提供3,5-二(2-氰基异丙基)曱苯(式I)在选自C^。芳香烃和 (:3-8醚的溶剂中的溶液；进行冷却以促进沉淀；回收经纯化的3,5-二(2-氰基异丙基)甲苯(式1)。优选的C^。芳香烃是C6.8芳香烃，更优选<:6.7芳香烃，甚至最优选曱苯。优选的C3.8醚是C4.8醚，更优选Cs-8醚，最优选Cs.6醚，甚至最优选二异丙醚(称为DIPE)或曱基叔丁基醚(称为MTBE)。 更优选的溶剂是甲苯。优选通过加热3，5-二(2-氰基异丙基)甲苯(式I) 和溶剂的混合物来制备3,5-二(2-氰基异丙基)曱苯(式I)溶液。优选溶 剂的用量为每克3,5-二(2-氰基异丙基)甲苯(式I)约2 ml至约8 ml溶 剂，更优选每克式I化合物约2.5ml至约4ml溶剂，最优选每克式I 化合物约2.8 ml至约3.3 ml溶剂。因此，提供最佳体积的溶剂以获 得纯的产物，而且收率高。加热优选在约25。C至约90°C、更优选约 5(TC至约9(TC、最优选约6(TC至约7(TC的温度下进行。优选进行加 热以获得完全溶解。 冷却阶段优选在比加热温度低的任何温度下进行，这 将促进沉淀。通常冷却在约25。C至约-25。C、优选约0。C至约-20。C、 更优选约-10。C至约-2(TC的温度下进行。可以一步冷却到位或者逐步 冷却。优选逐步冷却。冷却步骤优选包括两个阶段。第一阶段优选 包括冷却至约28'C至约20'C，更优选冷却至25'C至约22°C。第二 阶段优选包括冷却至约0r至约-20'C。笫一冷却阶段优选进行约1 小时至约6小时，更优选约1小时至约2小时，甚至更优选约60分 钟至约70分钟。第二冷却阶段优选进行约1-3小时，更优选约1小 时至约2小时。优选当冷却时获得悬浮液。冷却过程结束后，优选 将悬浮液保持约30分钟至约90分钟，更优选约60分钟至约90分 钟。 可通过常规技术，优选通过过本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种从下式Ａ的杂质Ａ中纯化下式Ⅰ的阿那曲唑中间体３，５－二（２－氰基异丙基）甲苯的方法：＊＊＊该方法包括使３，５－二（２－氰基异丙基）甲苯从选自Ｃ↓［６－１０］芳香烃和Ｃ↓［３－８］醚的溶剂中结晶。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：A蓬蒂罗利，R卡萨罗内，
申请(专利权)人：西科尔公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]