二氟核苷及其制备方法技术

本发明专利技术提供制备２，２－二氟核苷的立体选择性方法。在该方法中，受保护的２，２－二氟核苷与选自嘧啶和嘌呤衍生物的碱在路易斯酸存在下偶合，其中受保护的２′，２′－二氟呋喃糖具有１－位的离去基团及３－和５－位的保护基，当该碱包含一或多个氧原子时，该碱是受保护的碱，其中每个氧原子用保护基保护。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的二氟核苷，2-脱氧-3，5-二苯甲酸酯-2，2-二氟-尿苷及其制备方法。
技术介绍
吉西他滨盐酸盐是2′-脱氧-2′，2′-二氟胞嘧啶单盐酸盐的β异构体，具有下列的结构 C9H11F2N3O4·HCl. Mw 299.66 它是一种白色到灰白色的固体，以名称Gemzar作为显示抗肿瘤活性的核苷类似物进行销售。吉西他滨，盐酸吉西他滨的游离碱，显示细胞分裂时相的特异性，主要杀死正在进行DNA合成(S-相)的细胞，也阻断细胞通过G1/S-相界限的发展。吉西他滨通过核苷激酶在细胞内代谢为活性二磷酸(dFdCDP)和三磷酸(dFdCTP)核苷。吉西他滨的细胞毒性作用归因于二磷酸和三磷酸核苷的两种活性的组合，导致了对DNA合成的抑制。盐酸吉西他滨是由吉西他滨制备的，其是2′，2′-二氟核苷的衍生物，通常通过适当的受保护的碱攻击相应的受保护的糖类衍生物的1-位而制备。美国专利U.S.4,965,374公开了1-磺酰氧-2-脱氧-2，2，-二氟戊呋喃糖和受保护的胞嘧啶之间的偶合反应，得到α/β异构体比例为1∶1的混合物形式的吉西他滨的前体。美国专利U.S.5,371,210公开了1-磺酰氧-2-脱氧-2，2，-二氟戊呋喃糖和受保护的胞嘧啶之间的偶合反应，但该反应是在没有任何溶剂的条件下进行的。但是，要进行1-磺酰氧-2-脱氧-2，2，-二氟戊呋喃糖的预纯化方法以得到富含异构体的原料，然后偶合反应得到α/β比例高达1到1.8的吉西他滨的前体。美国专利U.S.5,594,124公开了-78℃下在1-磺酰氧-2-脱氧-2，2，-二氟戊呋喃糖和受保护的胞嘧啶之间的偶合反应，得到α/β比例高达1到2.5的最终产物。美国专利U.S.5,744,597公开了在美国专利U.S.5,371,210所述的预纯化方法后，进行1-磺酰氧-2-脱氧-2，2，-二氟戊呋喃糖和受保护的胞嘧啶之间的偶合反应。美国药典对吉西他滨(β异构体)中α异构体的水平设定了非常严格的限制，允许通过HPLC测定其水平不超过0.1％的范围。因此，在本领域需要一种改进的方法来制备2′，2′-二氟核苷。专利技术简述在一个方面，本专利技术提供一种制备通式I的2′，2′-二氟核苷的方法， 通过HPLC测定其α/β比例是约1∶4到约1∶6，包括将通过HPLC测定其α/β比例是约1∶1到1∶2的通式II的氟化的受保护的糖衍生物 水不混溶性的有机溶剂、和通式III的有机碱 和路易斯酸混合，得到混合物，然后将该混合物加热到约40℃到约140℃，直至有至少80％转化，然后猝灭反应得到通式I的2′，2′-二氟核苷；其中，L是离去基团，该离去基团选自C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C1-10芳基-酯、C1-10烷基和C1-10芳基-磺酸酯和卤素；R是醇的保护基，其选自C1-10烷基-和C1-10芳基-酯的酯、醚、氨基甲酸酯和缩醛；P1是C1-6三烷基硅烷基醚，其中每个烷基可以相同或不同，并且X是NH或O。在另一个方面，本专利技术提供一种制备吉西他滨的方法，包括如上所述制备通式I的2′，2′-二氟核苷，并进一步将其转化为吉西他滨。在另一方面，在如上所述的方法中，L是乙酸酯基，R是苄基和P1是三甲基硅烷基，并且得到的产物是通式Ia的3，5-二苯甲酸酯-2，2-二氟-尿苷。在一个方面，本专利技术提供一种制备吉西他滨的方法，包括如上所述制备通式Ia的3，5-二苯甲酸酯-2，2-二氟-尿苷，并进一步将其转化为吉西他滨。在另一个方面，本专利技术提供一种新的化合物，即通式Ia的2-脱氧-3，5-二苯甲酸酯-2，2-二氟-尿苷 在另一个方面，本专利技术提供通式Ia的2-脱氧-3，5-二苯甲酸酯-2，2-二氟-尿苷，通过HPLC测定其α/β比例是约1∶4到约1∶6。在一个方面，本专利技术提供新的具有下列结构的通式Ia-β的2-脱氧-3，5-二苯甲酸酯-2，2-二氟-尿苷的β异构体。 附图简述附附图说明图1说明的是通式Ia的化合物的1H-NMR谱；和附图2说明的是通式Ia-β的化合物的1H-NMR谱。专利技术详述本专利技术提供一种通过立体选择性偶合反应获得吉西他滨的方法，其是在温和条件下进行的，产生吉西他滨的富含β的前体，因此避免了纯化步骤例如色谱法。因此，本专利技术的方法适合于工业规模。本专利技术提供一种制备通式I的2′，2′-二氟核苷的方法， 通过HPLC测定其α/β比例是约1∶4到约1∶6，包括将通过HPLC测定其α/β比例是约1∶1到1∶2的通式II的氟化的受保护的糖衍生物 水不混溶性的有机溶剂和通式III的有机碱 与路易斯酸混合，得到混合物，然后将该混合物加热到约40℃到约140℃的温度，直至有至少约80％转化，然后猝灭反应得到通式I的2′，2′-二氟核苷；其中，L是离去基团，其选自C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C1-10芳基-酯、C1-10烷基和C1-10芳基-磺酸酯和卤素；R是醇的保护基，其选自C1-10烷基、C1-10芳基酯、醚、氨基甲酸酯和缩醛；P1是C1-6三烷基硅烷基醚，其中每个烷基可以相同或不同，并且X是NH或O。优选地，本专利技术的方法可以用于合成2′-脱氧-2′，2′-二氟腺苷、2′-脱氧-2′，2′-二氟尿苷，2′-脱氧-2′，2′-二氟胸苷、2′-脱氧-2′，2′-二氟鸟苷、2′-脱氧-2′，2′-二氟胞苷及它们的类似物，它们是在通过本专利技术的方法获得的受保护的2′，2′-二氟核苷进行脱保护反应后获得的。可以根据本领域已知的方法进行脱保护反应，例如如J.Chem.Soc.PerkinTrans.1，1982，1171，J.Org.Chem.，1988，53，2406，Helv.Chim.Acta，1995，490和Org.Proc.Res.Dev.，2004，8，564所述。优选地，R是C1-10烷基或C1-10芳基酯，更优选是C1-10芳基酯，最优选是苯甲酰酯。更优选P1是C1-3烷基，最优选是三甲基甲硅烷基，优选L是C1-10烷基或C1-10芳基-酯，更优选C1-10烷基酯，最优选甲基酯。本专利技术进一步提供一种制备吉西他滨的方法，包括如上所述制备通式I的2′，2′-二氟核苷，并进一步将其转化为吉西他滨。本专利技术还提供如上所述的方法，其中L是甲基酯并且R是苯甲酰酯，因此，通式II的氟化的受保护的糖衍生物对应于通式II-a的1-乙酰基-2-脱氧-3，5-二苯甲酸酯-2，2-二氟-呋喃核糖， 并且其中P1是三甲基甲硅烷基，因此，通式III的有机碱对应于通式IIIa的2，4-二-O-三甲基甲硅烷基尿嘧啶， 并且获得的通式I的2′，2′-二氟核苷对应于通式Ia的3，5-二苯甲酸酯-2，2-二氟-尿苷。 通式IIa的1-乙酰基-2-脱氧-3，5-二苯甲酸酯-2，2-二氟-呋喃核糖可以如实施例2所例举的方法制备。根据实施例3例举的方法，通式IV的化合物 与有机碱和乙酰化试剂混合，得到混合物。然后将该混合物在约0℃到约40℃的温度下保持约1到约18小时，得到1-乙酰基-2-脱氧-3，5-二苯甲酸酯-2，2-二氟-呋喃核糖，然后将其回收。优选地，与水不可混溶的有机溶剂选自C1-4卤代烃，更优选是二氯乙烷或二氯甲烷，最优选二氯乙烷。优选地，在偶合步骤中有机碱是商购品。优本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备通式Ⅰ的２′，２′－二氟核苷的方法＊＊＊Ⅰ通过ＨＰＬＣ测定其α／β比例是约１∶４到约１∶６，包括（ａ）将通过ＨＰＬＣ测定其α／β比例是约１∶１到１∶２的通式Ⅱ的氟化的受保护的糖衍生物＊＊＊Ⅱ水不混溶性的有机溶剂和通式Ⅲ的有机碱＊＊＊Ⅲ与路易斯酸混合，得到混合物；（ｂ）将该混合物加热到约４０℃到约１４０℃，直至有至少约８０％转化；（ｃ）猝灭反应得到通式Ⅰ的２′，２′－二氟核苷；其中，Ｌ是离去基团，其选自Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［１－１０］卤代烷基、Ｃ↓［１－１０］芳基－酯、Ｃ↓［１－１０］烷基和Ｃ↓［１－１０］芳基－磺酸酯和卤素；Ｒ是醇的保护基，其选自Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［１－１０］芳基酯、醚、氨基甲酸酯和缩醛；Ｐ↓［１］是Ｃ↓［１－６］三烷基甲硅烷基醚，其中每个烷基可以相同或不同，并且Ｘ是ＮＨ或Ｏ。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：AR博恩，P马丁，D斯皮尔沃格尔，M韦拉，
申请(专利权)人：西科尔公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]