晶体和无定形伊马替尼碱、甲磺酸伊马替尼及其制备方法技术

本发明专利技术提供了晶型伊马替尼碱，不含去甲基伊马替尼的伊马替尼碱，和不含甲磺酸去甲基伊马替尼的甲磺酸伊马替尼，及其制备方法和甲磺酸伊马替尼的药用组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求以下美国临时专利申请的权益：2006年10月26日递交的第60/854,774号；2006年12月11日递交的第60/874,420号；2007年7月5日递交的第60/958,367号；2007年8月2日递交的第60/963,238号；2007年9月5日递交的第60/967,617号；2007年9月25日递交的第60/995,332号；2006年11月22日递交的第60/860,624号；2007年10月11日递交的第60/979,256号；2007年6月14日递交的第60/934,911号；和2007年10月5日递交的60/TB A(律师代理申请案编号.13760/A403P2)，这些申请的内容通过引用而并入本文。专利
本专利技术分别涉及晶体伊马替尼碱、不含去甲基伊马替尼的伊马替尼、不含甲磺酸去甲基伊马替尼的甲磺酸伊马替尼，其制备方法及其药用组合物。专利技术背景甲磺酸伊马替尼，即甲磺酸4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]苯基]苯甲酰胺，是具有下面化学结构的化合物，-->是蛋白质-酪氨酸激酶抑制剂，特别可用于治疗各种癌症，也可用于治疗动脉硬化症、血栓症、术后再狭窄或纤维症。因此，甲磺酸伊马替尼还可用于治疗非恶性病。甲磺酸伊马替尼通常以适当的盐的形式口服给药，例如，以甲磺酸伊马替尼的形式，在美国有市售，商品名为Novartis的伊马替尼碱是制备例如甲磺酸伊马替尼的伊马替尼盐的关键中间体。美国专利No.5521184、国际申请WO 03/066613，04/108699，04/074502，06/071130和美国申请04/0248918，06/0149061，06/0223817，描述了伊马替尼碱的合成，通过柱色谱法或从不同溶剂中结晶进行的分离纯化。通过使伊马替尼碱从正丁醇和乙酸丁酯、乙酸乙酯、水的混合物中，或水和有机溶剂的混合物中析出而进行分离。描述于上述参考之中的分离的晶型伊马替尼碱的特征在于：PXRD在6.0，17.2，18.1，18.7，19.8，20.9，23.8，24.3和25.2±0.2°2θ处具有主峰，称为I型。特别地，这种所述分离包括“将伊马替尼碱与正丁醇混合，把混合物加热至91℃，直至获得澄清的溶液。使溶液冷却至室温，所得晶体用2ml的冷正丁醇洗涤，过滤后在减压下干燥。”相同方法的报道也见于以下溶剂：甲苯、环己烷、氯仿、二氯甲烷、乙腈、甲醇、甲基-乙基-酮、甲基-异丁基-酮、异丙醇和乙酸乙酯；其中获得澄清溶液的温度有所不同。此外，使用甲醇或其与氯仿的混合物进行柱色谱法。在用结晶法纯化时，溶剂的选择可以是正丁醇、甲苯及其它。本专利技术涉及伊马替尼碱的固态物理性质。通过控制获得固体形式伊马替尼碱的条件，可以影响这些性质。固态物理性质包括，例如，制粉固体的流动性。流动性影响原料在被加工成药品时处理的容易度。如果制粉化合物的颗粒不能容易地相互流过，则制剂专家在开发片剂或胶囊制剂时必须要考虑到这个事实，这可能使助流剂的使用成为必要，例如胶状二氧化硅、滑石粉、淀粉或三碱式磷酸钙。药用化合物的另一个重要固态性质，是其在水性液体中的溶解速率。活性成分在患者胃液中的溶解速率，可产生治疗效果，因为它给-->出了口服给药的活性成分到达患者血流的速率上限。在糖浆、酏剂，及其它液体药物的配方时，也要考虑溶解速率。化合物的固态形式也可影响其压制行为及其贮藏稳定性。这些实际的物质特性受单位晶格中分子构型和定向的影响，其决定了物质特定的多晶型。多晶型可产生不同于无定型物质或另一多晶型的热行为。热行为在实验室可用例如毛细管熔点、热重分析法(TGA)和差示扫描量热法(DSC)的技术进行测定，并且可用于区分不同的晶型。特定的多晶型也可产生独特的光谱性质，可用粉末X射线结晶法(PXRD)、固态13C-NMR光谱法和红外光谱法进行检测。能构成多晶型的药用化合物的最重要物理性质之一，是其在水性溶液中的溶解度，特别是在患者胃液中的溶解度。其它的重要性质涉及加工形成药物剂型的容易度，因为粉末或颗粒形式的易流动性和表面性质，决定了晶体形态在被压制成片剂时是否会相互粘合。此外，碱可再被转化成甲磺酸盐，通过从碱、甲磺酸和溶剂组成的反应混合物中析出而获分离，如国际申请WO 99/03854，WO2005/077933，WO 2005/095379，WO 2004/106326，WO 2006/054314，WO 2006/024863，WO 2006/048890，US2006/0030568，WO2007/023182和美国专利No.6,894,051中所述。如任何合成化合物一样，甲磺酸伊马替尼可以包含外来的化合物或杂质，例如甲磺酸去甲基伊马替尼。甲磺酸去甲基伊马替尼及其制备方法，见述于美国专利No.7081532。甲磺酸伊马替尼或任何活性药用成分(“API”)中的杂质，是不合需要的，在极端例子中，可能还会危及使用含API剂型治疗的患者。生产工艺中产生的API的纯度，对于商业化至关重要。美国食品药品监督管理局(“FDA”)要求将工艺杂质控制在规定限度以下。例如在供API生产商使用的ICH Q7A指南中，FDA规定了可用原料的质量，和可接受的工艺条件，例如温度、压力、时间和化学计量比，包括纯化步骤，例如结晶、蒸馏和液-液萃取。见ICH Good ManufacturingPractice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients(活性药用成分的-->GMP指南)，Q7A，Current Step 4Version(现行第4版)(11月10日，2000)。化学反应的产物很少是有足够纯度符合药物标准的单一化合物。反应副产物(side products，by-products)和反应中使用的辅助试剂，在大多数情况下，也会存在于产物中。在API生产的某些阶段，必须进行纯度分析，通常用高效液相法(“HPLC”)或薄层色谱法(“TLC”)，以确定是否适于继续生产，并最终适用于药品。FDA要求API尽可能不含杂质，从而尽可能安全地供临床使用。例如，FDA建议某些杂质的限量小于0.1％。见ICH Good Manufacturing Practice Guide forActive Pharmaceutical I本文档来自技高网...

【技术保护点】
晶体伊马替尼碱，其特征在于选自以下的数据：粉末ＸＲＤ图具有选自以下峰的任意５个峰，在约６．４，８．１，１０．２，１２．８，１６．１，１９．４，２０．４，２１．７，２２．１，２５．８和２６．７±０．２°２θ处的峰；固态↑［１３］Ｃ　ＮＭＲ光谱在约１５９．６，１４６．７，１３６．８和１３２．４±０．２ｐｐｍ处具有信号；在固态↑［１３］Ｃ　ＮＭＲ光谱中，化学位移１００至１８０ｐｐｍ范围内表示最低化学位移的信号与另一信号的化学位移差为约５１．２，３８．３，２８．４和２４．０±０．１ｐｐｍ。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2006-10-26 60/854,774;US 2006-11-22 60/860,624;1.晶体伊马替尼碱，其特征在于选自以下的数据：粉末XRD图
具有选自以下峰的任意5个峰，在约6.4，8.1，10.2，12.8，16.1，19.4，20.4，
21.7，22.1，25.8和26.7±0.2°2θ处的峰；固态13C NMR光谱在约159.6，
146.7，136.8和132.4±0.2ppm处具有信号；在固态13C NMR光谱中，
化学位移100至180ppm范围内表示最低化学位移的信号与另一信号
的化学位移差为约51.2，38.3，28.4和24.0±0.1ppm。
2.权利要求1的晶体伊马替尼碱，其中晶体伊马替尼碱的特征
在于选自以下的数据：粉末XRD如图3所示，固态13C NMR光谱如
图1所示，且固态13C NMR光谱如图2所示。
3.权利要求1或2的晶体伊马替尼碱，其特征还在于选自以下
的数据：粉末XRD图在约8.1，10.2，12.8，16.1和19.4±0.2°2θ处具
有峰；粉末XRD图在约6.4，8.1，10.2，19.4，20.4和25.8±0.2°2θ处具
有峰；粉末XRD图在约17.3，20.4，21.1和25.8±0.2°2θ处具有峰；
粉末XRD图在约6.4，21.7，22.1和26.7±0.2°2θ处具有峰；固态13C
NMR光谱在约125.8和108.4±0.2ppm处具有信号；DSC曲线具有
2个峰，第一个峰是97.6℃处的吸热峰，第二个峰是210.5℃处的吸
热峰；且DSC曲线如图4所示。
4.权利要求1至3中任一项的晶体伊马替尼碱，其中晶体伊马
替尼碱是伊马替尼碱的吡啶溶剂化物。
5.权利要求4的晶体伊马替尼碱，其中吡啶溶剂化物为半吡啶
溶剂化物。
6.权利要求4至5中任一项的晶体伊马替尼碱，其中GC测得的
吡啶含量为约7％(w/w)。
7.权利要求1至6中任一项的晶体伊马替尼碱，其中伊马替尼
碱含有小于约20％的晶型I伊马替尼碱，用PXRD或固态C13 NMR
测得。
8.一种制备权利要求1至8中任一项的晶体伊马替尼碱的方法，
其包括使式III的胺
与式V的4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯甲酰基衍生物和吡啶反应，
每克式III化合物的吡啶用量为约2至约10体积，并回收伊马替
尼碱；其中X是选自Cl、Br的离去基；R是H或C1-6烷基，HB是
酸，且n＝0，1或2。
9.权利要求8的方法，其中X是Cl，且R是H。
10.一种制备权利要求1至8中任一项的晶体伊马替尼碱的方
法，其包括将伊马替尼碱或其盐与吡啶组合以得到混合物，并使伊马
替尼碱从混合物中结晶。
11.权利要求10的方法，其中结晶包括制备包含伊马替尼碱、
吡啶和溶剂的溶液，并加入抗-溶剂，以得到所述晶体伊马替尼碱的
沉淀。
12.权利要求10至11中任一项的方法，其中溶剂是水、水互溶
性有机溶剂或其混合物。
13.权利要求12的方法，其中水互溶性有机溶剂选自：二甲基
甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、醇、丙酮、乙腈、二氧杂环己烷、
二甲基亚砜，及其混合物。
14.权利要求12的方法，其中溶剂是二甲基甲酰胺、二甲基乙
酰胺、四氢呋喃，或水。
15.权利要求10至14中任一项的方法，其中通过将伊马替尼盐
与其它碱组合制得溶液，以获得伊马替尼碱。
16.权利要求15的方法，其中其它碱是选自叔胺的有机碱，和
无机碱，所述无机碱为选自氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾、碳酸氢钠或
碳酸氢钾的碱金属盐或氨。
17.权利要求10至16中任一项的方法，其中通过将伊马替尼碱
或盐、溶剂、吡啶和任选其它碱的组合物，加热至约5℃至约70℃的
温度以得到溶液。
18.权利要求17的方法，其中加热至约40℃至约50℃的温度。
19.权利要求10至18中任一项的方法，其中溶液中吡啶的存在
量为每克伊马替尼碱或盐约2至约10体积。
20.权利要求10至19中任一项的方法，其还包括使浆体冷却至
约30℃至约0℃的温度约1小时至约24小时。
21.一种制备伊马替尼盐的方法，其包括将权利要求8至21中
任一项的晶体伊马替尼碱转化为伊马替尼盐。
22.无定型伊马替尼碱。
23.权利要求22的无定型伊马替尼碱，其中无定型伊马替尼碱
的特征在于：X射线粉末衍射图如图5所示。
24.权利要求22或23的无定型伊马替尼碱的制备方法，其包括
使伊马替尼碱的1，4-二氧杂环己烷溶液冻干。
25.权利要求24的方法，其中通过将伊马替尼碱与1，4-二氧杂环
己烷组合，再将组合物加热至约50℃至约110℃的温度以得到溶液。
26.权利要求24至25中任一项的方法，其中冻干过程在约12℃
至约0℃的温度下进行。
27.权利要求26的方法，其中冻干在约0.01至约100mBar下进
行。
28.伊马替尼盐的制备方法，其包括将无定型伊马替尼碱转化为
伊马替尼盐。
29.下式的甲磺酸伊马替尼
其含有小于约0.09％HPLC面积百分比单位的下式的甲磺酸去甲
基-伊马替尼
30.权利要求29的甲磺酸伊马替尼，其含有小于0.07％面积百
分比单位的甲磺酸去甲基-伊马替尼。
31.下式的伊马替尼碱
其含有小于约0.09％面积HPLC百分比单位的下式的去甲基-伊
马替尼
32.权利要求31的伊马替尼碱，含有小于0.07％面积HPLC百
分比单位的去甲基-伊马替尼碱。
33.一种制备含有小于约0.09％面积HPLC百分比单位的去甲基
-伊马替尼的伊马替尼的方法，其包括：
a)测定式II的去甲基杂质
在至少一批式I化合物中的量；
b)选择式I化合物批次，其含有小于约0.15％的式...

【专利技术属性】
技术研发人员：PL麦唐纳，P罗塞托，A耶戈罗夫，A焦利托，D滕托里奥，A卡纳维西，A加文达，
申请(专利权)人：西科尔公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]