本发明专利技术提供了一类Ｎ－（５－氨基－２－甲基苯基）－４－（３－吡啶基）－２－嘧啶胺衍生物，具体涉及Ｎ－（５－氨基－２－甲基苯基）－４－（３－吡啶基）－２－嘧啶胺与硝酸酯类ＮＯ（一氧化氮）供体通过酯键或酰胺键连接所得到的化合物。此类化合物由Ｎ－（５－氨基－２－甲基苯基）－４－（３－吡啶基）－２－嘧啶胺与相应的硝酸酯类ＮＯ供体通过不同的连接基团偶联，发生取代反应制得。通过双重协同抗肿瘤机制，展现了良好的抑制细胞凋亡或诱导肿瘤细胞凋亡的作用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺衍生物，具体涉及N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺与硝酸酯类NO供体偶联衍生物。本专利技术还涉及此类化合物的制备方法及其在制备抗肿瘤药物方面的用途。
技术介绍
蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase，PTK)是一类在体内严格控制的具有酪氨酸激酶活性的蛋白质，它们能催化三磷酸腺苷ATP上的γ-磷酸基转移到许多与细胞生命活动有关的蛋白质的酪氨酸残基上，使其发生磷酸化，从而调控细胞生长、分化、凋亡等一系列生理过程。PTKs功能的失调则引起生物体内的一系列疾病。已有的资料表明，超过70％的原癌基因和癌基因产物都具有蛋白酪氨酸激酶活性，它们的异常表达将导致细胞增殖调节的紊乱，进而导致肿瘤的发生。此外，PTKs的异常表达还与肿瘤细胞的侵袭和转移、肿瘤新血管的生成、肿瘤的化疗抗性密切相关。因此，以酪氨酸激酶为靶点进行药物研发成为国际上抗肿瘤药物研究的热点。开发ATP竞争性抑制剂(ATP-competitive inhibitor)就是其中的一个重要的方向。其中嘧啶类化合物是一类ATP竞争性PTK抑制剂，虽然PTK的ATP结合域与丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的ATP结合域具有高度的同源性，但是嘧啶类作为PTK抑制剂还是具有很大的选择性。苯胺基类化合物中，3位取代基的衍生物比2位和4位取代基的衍生物具有更强的抑制活性(周意明，孙黎光。酪氨酸蛋白激酶抑制剂的研究进展。解剖科学进展2000，6(3)214-217)。其中最成功的如诺华公司以2-苯胺嘧啶为先导化合物开发的用于治疗慢性髓细胞样白血病CML和胃肠道基质瘤GISTs的格列卫(GLeevec)，，它通过竞争性抑制ATP与酪氨酸蛋白激酶Abl-Bcr的结合，特异性的阻止Abl-Bcr自身磷酸化，影响细胞信号转导，抑制肿瘤细胞的增殖。 NO(一氧化氮)是生物体内重要的信使分子和效应分子，参与多种生理和病理过程有关，具有广泛的生理功能。在细胞毒性方面，NO可直接与含有铁的酶和蛋白质作用，从而抑制这些酶所调节的细胞活性，促进细胞凋亡和阻止DNA的修复；在免疫系统方面，NO介导巨噬细胞对肿瘤细胞和细胞病原体等发挥细胞毒作用外；NO可作用于线粒体呼吸链，使线粒体呼吸受阻，ATP消耗增大和产生过少，促进肿瘤细胞死亡。NO抑制原癌基因的表达，可能与蛋白激酶C有关；同时NO有胃肠道保护作用，可以减少抗肿瘤药物的胃肠道毒副作用(James F.Kerwin，Jr.Nitric OxideA New Paradigm for Second Messengers.J.Med.Chem.1995，22(38)4342-4362.)。然而NO作为气体信号分子，在体内半衰期短，不稳定，可控性差等，所以越来越多的研究集中于利用特异性的载体与NO供体偶联，从而在机体的特定部位释放NO，达到杀死癌细胞的作用。到目前为止，NO的靶向性释放仍是研究的重点。 下列专利中包含与这一专利技术具有相似结构的苯胺基嘧啶衍生物例子EP 0564409、WO066613、WO099187、US 0248918。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一类具有双重协同抗肿瘤机制的N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺衍生物，即N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺与硝酸酯类NO供体偶联衍生物。 本专利技术是与通式(I)相关的化合物 其中，R1代表 或 R2选自碳原子数2-10的直链或支链烷烃；o，m，p-(CH2)m-Ph-(CH2)n-，其中m＝0-6，n＝1-4。 进一步优选通式(I)化合物，R2选自碳原子数2-10的直链烷烃；碳原子数3-6的支链烷烃；o，m，p-(CH2)m-Ph-(CH2)n-，其中m＝0-2，n＝1-3。 化合物编号和结构的具体对应关系如下表 上述定义中的Ph代表苯基；o，m，p-Ph-CH2-分别代表邻位、间位、对位取代的苯基；下同。 特别优选通式(I)化合物，R2选自碳原子数为2、5、10的直链烷烃，碳原子数为3或5的支链烷烃，o，m，p-Ph-CH2-。 最优选通式(I)化合物自下列化合物 N-氨基]-苯基]乙酸-2-硝氧基乙酯 N-氨基]-苯基]乙酸-6-硝氧基己酯 N-氨基]-苯基]乙酸-10-硝氧基癸酯 N-氨基]-苯基]乙酸-2-硝氧基-1-甲基乙酯 N-氨基]-苯基]乙酸-2-硝氧基丁酯 2-N-氨基]-苯基]乙酸-3-硝氧甲基苯酯 4--N-氨基]-苯基]苯甲酰胺 4--N-氨基]-苯基]苯甲酰胺 4--N-氨基]-苯基]苯甲酰胺 4-苯氧基甲基-]-N-氨基]-苯基]苯甲酰胺 通式(I)化合物制备的药学上可以接受的盐，所说药学上可接受的盐是与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸；琥珀酸，马来酸，酒石酸，苯磺酸所形成的盐。药学上可接受的盐可以本领域常规的成盐方法制备。 本专利技术中可以用包含治疗有效量的通式(I)的抗癌活性成分化合物和药剂学上可接受的载体制成组合物。组合物可以本领域常规的制剂手段制备。 本专利技术的又一目的是提供通式(I)化合物在治疗细胞凋亡疾病或诱导肿瘤细胞凋亡中的应用。 本专利技术进一步的目的是提供通式(I)化合物在治疗慢性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、胃肠道基质瘤、前列腺癌等疾病中的应用。 本专利技术的另一目的在于提供这类化合物的制备方法。 本专利技术提供如下技术方案 先导化合物N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺(A)的合成路线如下，参见.J.med.chem，2005，48(1)253-254.] 侧链硝酸酯类NO供体，即硝酸酯取代的醇类，可通过相应的二醇在乙酸、乙酸酐存在下通过硝酸硝化得到，具体参见.Bioorgganic & Medicinal Chemistry，2005，136485-6492.] 其中n=2-10 化合物I1-17的合成硝酸酯取代的醇类或酚类化合物与卤代乙酸在惰性溶剂中，在DCC(二环己基碳二亚胺)和催化量的DMAP(4-二甲胺基吡啶)存在下发生酯化反应，制得相应的卤代硝酸酯，其中的惰性溶剂优选为二氯甲烷；卤代乙酸优选为溴乙酸。然后在惰性溶剂中，碱性条件下，在季铵盐的存在下，与N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺发生取代反应，其中的惰性溶剂优选为THF(四氢呋喃)；其中的碱优选为TEA(三乙胺)；其中的季铵盐优选为TBAB(四丁基溴化铵)。 化合物I1-14，R代表碳原子数2-10的直链烷烃，碳原子数3-6的支链烷烃。 化合物I15-17 化合物I18-33的合成N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺经对卤甲基苯甲酰卤酰化，再与硝酸酯取代的醇类或酚类化合物在相转移催化剂存在下发生醚化反应。其中的相转移催化剂优选为季铵盐，进一步优选为TBAB(四丁基溴化铵)；其中的对卤代甲基苯甲酰卤优选为本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式（Ⅰ）化合物及其药学上可接受的盐： ＊＊＊ （Ⅰ） Ｒ↓［１］为＊＊＊ Ｒ↓［２］选自：碳原子数２－１０的直链或支链烷烃，ｏ，ｍ，ｐ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－Ｐｈ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－，其中ｍ＝０－６，ｎ＝１－４。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：董伟兵，周微，张广明，
申请(专利权)人：天津天士力集团有限公司，
类型：发明
国别省市：12[中国|天津]
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