用于抑制ＫＳＰ驱动蛋白活性的化合物制造技术

本发明专利技术涉及下文式（Ｉ）化合物（其中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｐ、Ｅ、环Ａ及环Ｂ均如本文定义）。本发明专利技术也关于包含这些化合物的组合物（包括药学上可接受的组合物），单独与并用一或多种其它治疗剂，及关于其在抑制ＫＳＰ驱动蛋白活性上的用途，以及治疗与ＫＳＰ驱动蛋白活性有关联的细胞增生疾病或病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】优先权本申请案要求2007年11月7日提出申请的美国临时申请案：60/986,173的优先权益，其内容是以其全文并于本文供参考。专利技术所属的
本专利技术涉及可用于治疗与驱动蛋白纺锤体蛋白质(“KSP”)驱动蛋白活性有关联的细胞增生疾病或病症，及用于抑制KSP驱动蛋白活性的化合物与组合物。
技术介绍
在美国及遍及全世界，癌症为主要死亡原因。癌细胞的特征经常为构成增生信息，在细胞循环关卡中的缺陷，以及在细胞凋零途径中的缺陷。对于发展可阻断细胞增生及增强肿瘤细胞的细胞凋零的新颖化学治疗药物有很大需求。用以治疗癌症的传统治疗剂包括紫杉烷类与长春花生物碱，其是以微管为标的。微管为有丝分裂纺锤体的完整结构组件，其负责经复制成对染色单体的分布至由于细胞分裂所造成的各子体细胞。微管的瓦解或干扰微管动力学可抑制细胞分裂，且引致细胞凋零。但是，微管也为非增生细胞中的重要结构组件。例如，其为细胞内或沿着轴索的细胞器与泡囊输送所需要。由于以微管为标的的药物不会在这些不同结构的间辨别，故其可具有会限制实用性与剂量的不期望副作用。有此需要具有经改进特异性的化学治疗剂，以避免副作用，及改进功效。微管依赖两种运送蛋白质，驱动蛋白与动力蛋白，提供其功能。驱动蛋白为会沿着微管产生移动的运送蛋白质。其特征为保守运送功能部位，其为大约320个氨基酸长度。运送功能部位结合及水解ATP，作为能量来源，以驱动细胞货物沿着微管的方向性移动，且也含有微管结合界面(Mandelkow与Mandelkow，Trends Cell Biol.2002，12：585-591)。驱动蛋白显示高度功能性变化，且数种驱动蛋白为有丝分裂与细胞分裂期间所特别需要。不同有丝分裂驱动蛋白涉及有丝分裂的所有方面，包括两极纺锤体的形成、纺锤体动力学及染色体移动。因此，干扰有丝分裂驱动蛋白的功能可瓦解正常有丝分裂，且阻断细胞分裂。明确言的，有丝分裂驱动蛋白KSP(也称为EG5)，其为中心体分离所需要，显示在有丝分裂期间具有必要功能。其中KSP功能被抑制的细胞，在有丝分裂中以未分离之中心体遏制(Blangy等人，Cell 1995，83：1159-1169)。这会导致形成微管的单星状体阵列，在其末端，成对的染色单体是以莲座叶丛状构型被连接。再者，此有丝分裂遏制会导致肿瘤细胞的生长抑制(Kaiser等人，J.Biol.Chem.1999，274：18925-18931)。KSP的抑制剂一般期望用于治疗增生疾病，例如癌症。驱动蛋白抑制剂是已知的，且数种分子已于最近被描述于文献中。例如，阿多西亚硫酸盐(adociasulfate)-2抑制数种驱动蛋白的微管刺激的ATPase活性，包括CENP-E(Sakowicz等人，Science 1998，280：292-295)。玫瑰红内酯，另一种非选择性抑制剂，会通过阻断微管结合位置而干扰驱动蛋白功能(Hopkins等人，Biochemistry 2000，39：2805-2814)。单星醇(Monastrol)，一种已使用表型筛选而被分离的化合物，为KSP运-->送功能部位的选择性抑制剂(Mayer等人，Science 1999，286：971-974)。细胞以单星醇(monastrol)的治疗会遏制在有丝分裂中具有单极性纺锤体的细胞。KSP抑制剂已被公开于专利或出版物中，包括：WO2006/031348，WO2006/110390，WO2006/068933，WO2006/023083，WO2006/007491，WO2006/086358，WO2003/105855，WO2006/023440，WO2003/079973，WO2004/087050，WO2004/111193，WO2004/112699，WO2006/007497，WO2006/101761，WO2006/007496，WO2005/017190，WO0224/037171，WO2005/019205，WO2005/019206，WO2005/102996，WO2006/101780，WO2006/007501，WO2005/018547，WO2004/058148，WO2004/058700，WO2005/018638，WO2007/054138，WO2006/133805，WO2006/002726，WO2006/133821，WO2005/108355，WO2006/094602，WO2005/092011，WO2006/031607，WO2004/111023，WO2006/137490，WO2006/101102，WO2006/101103，WO2006/101104，WO2006/101105，WO2004/092147，WO2005/035512，WO2006/044825，WO2006/044825，WO2006/119146，US2006/0247178，WO2006/098961，WO2006/098962，US2006/0258699，US2007/0213380，US2007/0112044，US2007/0155804，US2008/0194653，WO2008/042928，US2007/0249636，US2007/0287703，US2008/0153854，和US2007/0037853。KSP，以及其它有丝分裂驱动蛋白，为关于发现具有抗增生活性的新颖化学治疗剂的有吸引力的标的。有此需要可用于抑制KSP及用于治疗增生疾病例如癌症的化合物。
技术实现思路
于一项实施方案中，本专利技术提供化合物，或该化合物的药学上可接受盐、溶剂合物、酯、前体药物或异构体，该化合物具有式(I)中所示的一般结构：其中R1、R2、R3、p、E、环A及环B互相独立地经选择，且其中：p为0，1，2，3或4；环A(包含E与所示的不饱和性)为4-8元环烯基或杂环烯基环；E选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(R4)(R5)-、-N(R6)-、-N(C(Y)R7)-、-N(C(Y)OR8)-、-N(C(Y)N(R9)(R10))-、-C(O)-N(R11)-、-N(R11)-C(O)-、-S(O)2-N(R11)-、-N(R11)-S(O)2-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-O-N(R6)-、-N(R6)-O-、-N(R6)-N(R12)-、-N＝N-、-C(R7)＝N-、-C(O)-C(R7)＝N-、-C(O)-N＝N-、-O-C(Y)-N(R11)-、-N(R11)-C(Y)-O-、-N(R11)-C(Y)-N(-->R12)-、-C(Y)-N(R11)-O-、-C(Y)-N(R11)-N(R12)-、-O-N(R11)-C(Y)-及-N(R12)-N(R11)-C(Y)-，其中各Y独立选自(＝O)、(＝S)、(＝N(R13))、(＝N(CN))、(＝N(OR14))、(＝N(R15)(R16))及(＝C(R17)(R18))；环B为芳族或杂芳族环，或部份不饱和脂环族环，或部份不饱和杂环，其中该环为未经取代，或任选独立被一或多个本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式（Ⅰ）中所示一般结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前体药物或异构体：　　＊＊＊　（Ⅰ）　　其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、ｐ、Ｅ、环Ａ及环Ｂ互相独立地经选择，且其中：　　ｐ为０，１，２，３或４；　　环Ａ（包含Ｅ与所示的不饱和性）为４－８元环烯基或杂环烯基环；　　Ｅ选自－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）↓［２］－、－Ｃ（Ｒ↑［４］）（Ｒ↑［５］）－、－Ｎ（Ｒ↑［６］）－、－Ｎ（Ｃ（Ｙ）Ｒ↑［７］）－、－Ｎ（Ｃ（Ｙ）ＯＲ↑［８］）－、－Ｎ（Ｃ（Ｙ该杂环烯基为未经取代，或任选独立被一或多个可为相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤素、－ＣＮ、－ＮＯ↓［２］、烷基、杂烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、芳基、杂芳基、芳基－烷基－、杂芳基－烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯（Ｏ）ＯＲ↑［２０］、－ＮＲ↑［２３］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［２４］、－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［２５］Ｒ↑［２６］、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［２４］、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［２０］、－ＳＲ↑［１９］、－Ｓ（Ｏ）Ｒ↑［１９］、－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１９］、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ↑［２４］、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［２５］Ｒ↑［２６］、－ＮＲ↑［２３］Ｃ（Ｎ－ＣＮ）ＮＲ↑［２５］Ｒ↑［２６］及－ＮＲ↑［２３］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［２５］Ｒ↑［２６］；　　各Ｒ↑［１７］（当未与Ｒ↑［１８］接合时）独立选自Ｈ、烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、－ＣＮ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ↑［２０］、－ＯＲ↑［１９］、－ＮＲ↑［２１］Ｒ↑［２２］、－ＮＲ↑［２３］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［２４］、－ＮＲ↑［２３］Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［２０］、－ＮＲ↑［２３］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［２４］、－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［２５］Ｒ↑［２６］、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［２４］、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［２０］、－ＳＲ↑［１９］、－Ｓ（Ｏ）Ｒ↑［１９］、－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１９］、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ↑［２４］、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［２５］Ｒ↑［２６］、－ＮＲ↑［２３］Ｃ（Ｎ－ＣＮ）ＮＲ↑［２５］Ｒ↑［２６］及－ＮＲ↑［２３］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［２５］Ｒ↑［２６］，　　其中各该烷基、各该杂烷基、各该烯基、各该杂烯基、各该炔基、各该杂炔基、各该芳基、各该杂芳基、各该环烷基、各该环烯基、各该杂环烷基及各该杂环烯基为未经取代，或任选独立被一或多个可为相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自氧代、卤素、－ＣＮ、－ＮＯ↓［２］、烷基、杂烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、－ＯＲ↑［１９］、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ↑［２０］、－ＮＲ↑［２１］Ｒ↑［２２］、－ＮＲ↑［２３］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［２４］、－ＮＲ↑［２３］Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［２０］、－ＮＲ↑［２３］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［２４］、－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［２５］Ｒ↑［２６］、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［２４］、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［２０］、－ＳＲ↑［１９］、－Ｓ（Ｏ）Ｒ↑［１９］、－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１９］、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ↑［２４］、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［２５］Ｒ↑［２６］、－ＮＲ↑［２３］Ｃ（Ｎ－ＣＮ）ＮＲ↑［２５］Ｒ↑［２６］及－ＮＲ↑［２３］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［２５］Ｒ↑［２６］；　　各Ｒ↑［１８］（当未与Ｒ↑［１７］接合时）独立选自Ｈ、烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、－ＣＮ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ↑［２０］、－ＯＲ↑［１９］、－ＮＲ↑［２１］Ｒ↑［２２］、－ＮＲ↑［２３］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［２４］、－ＮＲ↑［２３］Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［２０］、－ＮＲ↑［２３］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［２４］、－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［２５］Ｒ↑［２６］、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［２４基、叠氮基、－ＯＲ↑［１９］、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ↑［２０］、－ＮＲ↑［２１］Ｒ↑［２２］、－ＮＲ↑［２３］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［２４］、－ＮＲ↑［２３］Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［２０］、－ＮＲ↑［２３］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［２４］、－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［２５］Ｒ↑］、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［２０］、－ＳＲ↑［１９］、－Ｓ（Ｏ）Ｒ↑［１９］、－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１９］、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ↑［２４］、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［２５］Ｒ↑［２６］、－ＮＲ↑［２３］Ｃ（Ｎ－ＣＮ）ＮＲ↑［２５］Ｒ↑［２６］及－ＮＲ↑［２３］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［２５］Ｒ↑［２６］，　　其中各该烷基、各该杂烷基、各该烯基、各该杂烯基、各该炔基、各该杂炔基、各该芳基、各该杂芳基、各该环烷基、各该环烯基、各该杂环烷基及各该杂环烯基为未经取代，或任选独立被一或多个可为相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自氧代、卤素、－ＣＮ、－ＮＯ↓［２］、烷基、杂烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-11-7 60/9861731.具有式(I)中所示一般结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、前体药物或异构体：其中R1、R2、R3、p、E、环A及环B互相独立地经选择，且其中：p为0，1，2，3或4；环A(包含E与所示的不饱和性)为4-8元环烯基或杂环烯基环；E选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(R4)(R5)-、-N(R6)-、-N(C(Y)R7)-、-N(C(Y)OR8)-、-N(C(Y)N(R9)(R10))-、-C(O)-N(R11)-、-N(R11)-C(O)-、-S(O)2-N(R11)-、-N(R11)-S(O)2-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-O-N(R6)-、-N(R6)-O-、-N(R6)-N(R12)-、-N＝N-、-C(R7)＝N-、-C(O)-C(R7)＝N-、-C(O)-N＝N-、-O-C(Y)-N(R11)-、-N(R11)-C(Y)-O-、-N(R11)-C(Y)-N(R12)-、-C(Y)-N(R11)-O-、-C(Y)-N(R11)-N(R12)-、-O-N(R11)-C(Y)-及-N(R12)-N(R11)-C(Y)-，其中各Y独立选自(＝O)、(＝S)、(＝N(R13))、(＝N(CN))、(＝N(OR14))、(＝N(R15)(R16))及(＝C(R17)(R18))；环B为芳族或杂芳族环，或部份不饱和脂环族环，或部份不饱和杂环，其中该环为未经取代，或任选独立被一或多个可为相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、杂芳基-烷基-、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR19、-OC(O)OR20、-NR21R22、-NR23SO2R24、-NR23C(O)OR20、-NR23C(O)R24、-SO2NR25R26、-C(O)R24、-C(O)OR20、-SR19、-S(O)R19、-SO2R19、-OC(O)R24、-C(O)NR25R26、-NR23C(N-CN)NR25R26及-NR23C(O)NR25R26；R1选自芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基及杂环烯基，其中各该芳基、各该杂芳基、各该环烷基、各该环烯基、各该杂环烷基及各该杂环烯基为未经取代，或任选独立被一或多个可为相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、杂芳基-烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR19、-OC(O)OR20、-NR21R22、-NR23SO2R24、-NR23C(O)OR20、-NR23C(O)R24、-SO2NR25R26、-C(O)R24、-C(O)OR20、-SR19、-S(O)R19、-SO2R19、-OC(O)R24、-C(O)NR25R26、-NR23C(N-CN)NR25R26及-NR23C(O)NR25R26；R2选自-C(Z)R7、-C(Z)NR9R10、-C(Z)OR8、-SO2NR9R10、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基及杂环烯基，其中各Z独立选自(＝O)、(＝S)、(＝N(R13))、(＝N(CN))、(＝N(OR14))、(＝N(R15)(R16))及(＝C(R17)(R18))，且其中各该烷基、各该杂烷基、各该芳基、各该杂芳基、各该环烷基、各该环烯基、各该杂环烷基及各该杂环烯基为未经取代，或任选独立被一或多个可为相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自氧代(其附带条件是，该芳基与该杂芳基不被氧代取代)、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基、杂芳基-烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR19、-OC(O)OR20、-NR21R22、-NR23SO2R24、-NR23C(O)OR20、-NR23C(O)R24、-SO2NR25R26、-C(O)R24、-C(O)OR20、-SR19、-S(O)R19、-SO2R19、-OC(O)R24、-C(O)NR25R26、-NR23C(N-CN)NR25R26及-NR23C(O)NR25R26；各R3(当存在时)独立选自烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、卤素、-CN、-NO2、-OR19、-OC(O)OR20、-NR21R22、-NR23SO2R24、-NR23C(O)OR20、-NR23C(O)R24、-SO2NR25R26、-C(O)R24、-C(S)R24、-C(O)OR20、-SR19、-S(O)R19、-SO2R19、-OC(O)R24、-C(O)NR25R26、-NR23C(N-CN)NR25R26、-NR23C(O)NR25R26及-NR23-C(NH)-N(R26)2，其中各该烷基、各该杂烷基、各该烯基、各该杂烯基、各该炔基、各该杂炔基、各该芳基、各该杂芳基、各该环烷基、各该环烯基、各该杂环烷基及各该杂环烯基为未经取代，或任选独立被一或多个可为相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR19、-OC(O)OR20、-NR21R22、-NR23SO2R24、-NR23C(O)OR20、-NR23C(O)R24、-SO2NR25R26、-C(O)R24、-C(O)OR20、-SR19、-S(O)R19、-SO2R19、-OC(O)R24、-C(O)NR25R26、-NR23C(N-CN)NR25R26及-NR23C(O)NR25R26，或者，当p为2，3或4时，经结合至相同环碳原子的任两个R3基团和其所连接的碳原子一起采用，以形成螺环烷基、螺环烯基或含有一至三个独立选自-NH-、-NR6-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-及-O-的环杂原子的螺杂环烷基环、或含有一至三个独立选自-NH-、-NR6-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-及-O-的环杂原子的螺杂环烯基环，或者，R2与R3和其所连接的原子一起，和其所连接的碳原子一起采用，以形成环烷基、环烯基、含有一至三个独立选自-NH-、-NR6-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-及-O-的环杂原子的杂环烷基环、或含有一至三个独立选自-NH-、-NR6-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-及-O-的环杂原子的杂环烯基环；各R4(当未与R5接合时)独立选自H、烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、卤素、-CN、-NO2、-OR19、-OC(O)OR20、-NR21R22、-NR23SO2R24、-NR23C(O)OR20、-NR23C(O)R24、-SO2NR25R26、-C(O)R24、-C(O)OR20、-SR19、-S(O)R19、-SO2R19、-OC(O)R24、-C(O)NR25R26、-NR23C(N-CN)NR25R26及-NR23C(O)NR25R26，其中各该烷基、各该杂烷基、各该烯基、各该杂烯基、各该炔基、各该杂炔基、各该芳基、各该杂芳基、各该环烷基、各该环烯基、各该杂环烷基及各该杂环烯基为未经取代，或任选独立被一或多个可为相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR19、-OC(O)OR20、-NR21R22、-NR23SO2R24、-NR23C(O)OR20、-NR23C(O)R24、-SO2NR25R26、-C(O)R24、-C(O)OR20、-SR19、-S(O)R19、-SO2R19、-OC(O)R24、-C(O)NR25R26、-NR23C(N-CN)NR25R26及-NR23C(O)NR25R26；各R5(当未与R4接合时)独立选自H、烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、卤素、-CN、-NO2、-OR19、-OC(O)OR20、-NR21R22、-NR23SO2R24、-NR23C(O)OR20、-NR23C(O)R24、-SO2NR25R26、-C(O)R24、-C(O)OR20、-SR19、-S(O)R19、-SO2R19、-OC(O)R24、-C(O)NR25R26、-NR23C(N-CN)NR25R26及-NR23C(O)NR25R26，其中各该烷基、各该杂烷基、各该烯基、各该杂烯基、各该炔基、各该杂炔基、各该芳基、各该杂芳基、各该环烷基、各该环烯基、各该杂环烷基及各该杂环烯基为未经取代，或任选独立被一或多个可为相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR19、-OC(O)OR20、-NR21R22、-NR23SO2R24、-NR23C(O)OR20、-NR23C(O)R24、-SO2NR25R26、-C(O)R24、-C(O)OR20、-SR19、-S(O)R19、-SO2R19、-OC(O)R24、-C(O)NR25R26、-NR23C(N-CN)NR25R26及-NR23C(O)NR25R26；或者，R4与R5和其所连接的碳原子一起形成环烷基、环烯基、含有一至三个选自N、O及S的杂原子的杂环烷基环、或含有一至三个选自N、O及S的杂原子的杂环烯基环，其中该杂环烷基环与该杂环烯基环各为未经取代，或任选独立被一或多个可为相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、杂芳基-烷基-、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR19、-OC(O)OR20、-NR21R22、-NR23SO2R24、-NR23C(O)OR20、-NR23C(O)R24、-SO2NR25R26、-C(O)R24、-C(O)OR20、-SR19、-S(O)R19、-SO2R19、-OC(O)R24、-C(O)NR25R26、-NR23C(N-CN)NR25R26及-NR23C(O)NR25R26；各R6独立选自H、烷基、-C(O)R24、-C(O)OR20、-C(S)R24、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基，其中各该烷基、各该杂烷基、各该烯基、各该杂烯基、各该炔基、各该杂炔基、各该芳基、各该杂芳基、各该环烷基、各该环烯基、各该杂环烷基及各该杂环烯基为未经取代，或任选独立被一或多个可为相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR19、-OC(O)OR20、-NR21R22、-NR23SO2R24、-NR23C(O)OR20、-NR23C(O)R24、-SO2NR25R26、-C(O)R24、-C(S)R24、-C(O)OR20、-SR19、-S(O)R19、-SO2R19、-OC(O)R24、-C(O)NR25R26、-NR23C(N-CN)NR25R26及-NR23C(O)NR25R26；各R7独立选自H、烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基，其中各该烷基、各该杂烷基、各该烯基、各该杂烯基、各该炔基、各该杂炔基、各该芳基、各该杂芳基、各该环烷基、各该环烯基、各该杂环烷基及各该杂环烯基为未经取代，或任选独立被一或多个可为相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR19、-OC(O)OR20、-NR21R22、-NR23SO2R24、-NR23C(O)OR20、-NR23C(O)R24、-SO2NR25R26、-C(O)R24、-C(O)OR20、-SR19、-S(O)R19、-SO2R19、-OC(O)R24、-C(O)NR25R26、-NR23C(N-CN)NR25R26及-NR23C(O)NR25R26；各R8独立选自H、烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基，其中各该烷基、各该杂烷基、各该烯基、各该杂烯基、各该炔基、各该杂炔基、各该芳基、各该杂芳基、各该环烷基、各该环烯基、各该杂环烷基及各该杂环烯基为未经取代，或任选独立被一或多个可为相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR19、-OC(O)OR20、-NR21R22、-NR23SO2R24、-NR23C(O)OR20、-NR23C(O)R24、-SO2NR25R26、-C(O)R24、-C(O)OR20、-SR19、-S(O)R19、-SO2R19、-OC(O)R24、-C(O)NR25R26、-NR23C(N-CN)NR25R26及-NR23C(O)NR25R26；各R9(当未与R10接合时)独立选自H、烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基，其中各该烷基、各该杂烷基、各该烯基、各该杂烯基、各该炔基、各该杂炔基、各该芳基、各该杂芳基、各该环烷基、各该环烯基、各该杂环烷基及各该杂环烯基为未经取代，或任选独立被一或多个可为相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR19、-OC(O)OR20、-NR21R22、-NR23SO2R24、-NR23C(O)OR20、-NR23C(O)R24、-SO2NR25R26、-C(O)R24、-C(O)OR20、-SR19、-S(O)R19、-SO2R19、-OC(O)R24、-C(O)NR25R26、-NR23C(N-CN)NR25R26及-NR23C(O)NR25R26；各R10(当未与R9接合时)独立选自H、烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基，其中各该烷基、各该杂烷基、各该烯基、各该杂烯基、各该炔基、各该杂炔基、各该芳基、各该杂芳基、各该环烷基、各该环烯基、各该杂环烷基及各该杂环烯基为未经取代，或任选独立被一或多个可为相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR19、-OC(O)OR20、-NR21R22、-NR23SO2R24、-NR23C(O)OR20、-NR23C(O)R24、-SO2NR25R26、-C(O)R24、-C(O)OR20、-SR19、-S(O)R19、-SO2R19、-OC(O)R24、-C(O)NR25R26、-NR23C(N-CN)NR25R26及-NR23C(O)NR25R26；或者，R9与R10和其所连接的N原子一起形成含有一至三个选自N、O及S的杂原子的杂环烷基或杂环烯基环，其中该杂环烷基环与该杂环烯基环各为未经取代，或任选独立被一或多个可为相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、杂芳基-烷基-、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR19、-OC(O)OR20、-NR21R22、-NR23SO2R24、-NR23C(O)OR20、-NR23C(O)R24、-SO2NR25R26、-C(O)R24、-C(O)OR20、-SR19、-S(O)R19、-SO2R19、-OC(O)R24、-C(O)NR25R26、-NR23C(N-CN)NR25R26及-NR23C(O)NR25R26；各R11独立选自H、烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基，其中各该烷基、各该杂烷基、各该烯基、各该杂烯基、各该炔基、各该杂炔基、各该芳基、各该杂芳基、各该环烷基、各该环烯基、各该杂环烷基及各该杂环烯基为未经取代，或任选独立被一或多个可为相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR19、-OC(O)OR20、-NR21R22、-NR23SO2R24、-NR23C(O)OR20、-NR23C(O)R24、-SO2NR25R26、-C(O)R24、-C(O)OR20、-SR19、-S(O)R19、-SO2R19、-OC(O)R24、-C(O)NR25R26、-NR23C(N-CN)NR25R26及-NR23C(O)NR25R26；各R12独立选自H、烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基，其中各该烷基、各该杂烷基、各该烯基、各该杂烯基、各该炔基、各该杂炔基、各该芳基、各该杂芳基、各该环烷基、各该环烯基、各该杂环烷基及各该杂环烯基为未经取代，或任选独立被一或多个可为相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR19、-OC(O)OR20、-NR21R22、-NR23SO2R24、-NR23C(O)OR20、-NR23C(O)R24、-SO2NR25R26、-C(O)R24、-C(O)OR20、-SR19、-S(O)R19、-SO2R19、-OC(O)R24、-C(O)NR25R26、-NR23C(N-CN)NR25R26及-NR23C(O)NR25R26；各R13独立选自H、烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基，其中各该烷基、各该杂烷基、各该烯基、各该杂烯基、各该炔基、各该杂炔基、各该芳基、各该杂芳基、各该环烷基、各该环烯基、各该杂环烷基及各该杂环烯基为未经取代，或任选独立被一或多个可为相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR19、-OC(O)OR20、-NR21R22、-NR23SO2R24、-NR23C(O)OR20、-NR23C(O)R24、-SO2NR25R26、-C(O)R24、-C(O)OR20、-SR19、-S(O)R19、-SO2R19、-OC(O)R24、-C(O)NR25R26、-NR23C(N-CN)NR25R26及-NR23C(O)NR25R26；各R14独立选自H、烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基，其中各该烷基、各该杂烷基、各该烯基、各该杂烯基、各该炔基、各该杂炔基、各该芳基、各该杂芳基、各该环烷基、各该环烯基、各该杂环烷基及各该杂环烯基为未经取代，或任选独立被一或多个可为相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR19、-OC(O)OR20、-NR21R22、-NR23SO2R24、-NR23C(O)OR20、-NR23C(O)R24、-SO2NR25R26、-C(O)R24、-C(O)OR20、-SR19、-S(O)R19、-SO2R19、-OC(O)R24、-C(O)NR25R26、-NR23C(N-CN)NR25R26及-NR23C(O)NR25R26；各R15(当未与R16接合时)独立选自H、烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基，其中各该烷基、各该杂烷基、各该烯基、各该杂烯基、各该炔基、各该杂炔基、各该芳基、各该杂芳基、各该环烷基、各该环烯基、各该杂环烷基及各该杂环烯基为未经取代，或任选独立被一或多个可为相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR19、-OC(O)OR20、-NR21R22、-NR23SO2R24、-NR23C(O)OR20、-NR23C(O)R24、-SO2NR25R26、-C(O)R24、-C(O)OR20、-SR19、-S(O)R19、-SO2R19、-OC(O)R24、-C(O)NR25R26、-NR23C(N-CN)NR25R26及-NR23C(O)NR25R26；各R16(当未与R15接合时)独立选自H、烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基，其中各该烷基、各该杂烷基、各该烯基、各该杂烯基、各该炔基、各该杂炔基、各该芳基、各该杂芳基、各该环烷基、各该环烯基、各该杂环烷基及各该杂环烯基为未经取代，或任选独立被一或多个可为相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR19、-OC(O)OR20、-NR21R22、-NR23SO2R24、-NR23C(O)OR20、-NR23C(O)R24、-SO2NR25R26、-C(O)R24、-C(O)OR20、-SR19、-S(O)R19、-SO2R19、-OC(O)R24、-C(O)NR25R26、-NR23C(N-CN)NR25R26及-NR23C(O)NR25R26；或者，R15与R16和其所连接的N原子一起形成含有一至三个选自N、O及S的杂原子的杂环烷基或杂环烯基环，其中该杂环烷基环与该杂环烯基环各为未经取代，或任选独立被一或多个可为相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、杂芳基-烷基-、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR19、-OC(O)OR20、-NR21R22、-NR23SO2R24、-NR23C(O)OR20、-NR23C(O)R24、-SO2NR25R26、-C(O)R24、-C(O)OR20、-SR19、-S(O)R19、-SO2R19、-OC(O)R24、-C(O)NR25R26、-NR23C(N-CN)NR25R26及-NR23C(O)NR25R26；各R17(当未与R18接合时)独立选自H、烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、-CN、-OC(O)OR20、-OR19、-NR21R22、-NR23SO2R24、-NR23C(O)OR20、-NR23C(O)R24、-SO2NR25R26、-C(O)R24、-C(O)OR20、-SR19、-S(O)R19、-SO2R19、-OC(O)R24、-C(O)NR25R26、-NR23C(N-CN)NR25R26及-NR23C(O)NR25R26，其中各该烷基、各该杂烷基、各该烯基、各该杂烯基、各该炔基、各该杂炔基、各该芳基、各该杂芳基、各该环烷基、各该环烯基、各该杂环烷基及各该杂环烯基为未经取代，或任选独立被一或多个可为相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR19、-OC(O)OR20、-NR21R22、-NR23SO2R24、-NR23C(O)OR20、-NR23C(O)R24、-SO2NR25R26、-C(O)R24、-C(O)OR20、-SR19、-S(O)R19、-SO2R19、-OC(O)R24、-C(O)NR25R26、-NR23C(N-CN)NR25R26及-NR23C(O)NR25R26；各R18(当未与R17接合时)独立选自H、烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、-CN、-OC(O)OR20、-OR19、-NR21R22、-NR23SO2R24、-NR23C(O)OR20、-NR23C(O)R24、-SO2NR25R26、-C(O)R24、-C(O)OR20、-SR19、-S(O)R19、-SO2R19、-OC(O)R24、-C(O)NR25R26、-NR23C(N-CN)NR25R26及-NR23C(O)NR25R26，其中各该烷基、各该杂烷基、各该烯基、各该杂烯基、各该炔基、各该杂炔基、各该芳基、各该杂芳基、各该环烷基、各该环烯基、各该杂环烷基及各该杂环烯基为未经取代，或任选独立被一或多个可为相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR19、-OC(O)OR20、-NR21R22、-NR23SO2R24、-NR23C(O)OR20、-NR23C(O)R24、-SO2NR25R26、-C(O)R24、-C(O)OR20、-SR19、-S(O)R19、-SO2R19、-OC(O)R24、-C(O)NR25R26、-NR23C(N-CN)NR25R26及-NR23C(O)NR25R26；或者，R17与R18和其所连接的碳原子一起形成环烷基、环烯基、含有一至三个选自N、O及S的杂原子的杂环烷基环、或含有一至三个选自N、O及S的杂原子的杂环烯基环，其中该杂环烷基环与该杂环烯基环各为未经取代，或任选独立被一或多个可为相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自氧代、卤素、-CN、-NO2、烷基、杂烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、卤炔基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、杂芳基-烷基-、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、叠氮基、-OR19、-OC(O)OR20、-NR21R22、-NR23SO2R24、-NR23C(O)OR20、-NR23C(O)R24、-SO2NR25R26、-C(O)R24、-C(O)OR20、-SR19、-S(O)R19、-SO2R19、-OC(O)R24、-C(O)NR25R26、-NR23C(N-CN)NR25R26及-NR23C(O)NR25R26；各R19独立选自H、烷基、卤烷基、杂烷基、卤杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基、卤环烷基；各R20独立选自H、烷基、卤烷基、杂烷基、卤杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基、卤环烷基；各R21(当未与R22接合时)独立选自H、烷基、卤烷基、杂烷基、卤杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基、卤环烷基；各R22(当未与R21接合时)独立选自H、烷基、卤烷基、杂烷基、卤杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基、卤环烷基；或者，R21与R22和其所连接的N原子一起形成含有一至三个选自N、O及S的杂原子的杂环烷基或杂环烯基环；各R23独立选自H、烷基、卤烷基、杂烷基、卤杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基、卤环烷基；各R24独立选自H、烷基、卤烷基、杂烷基、卤杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基、卤环烷基；各R25(当未与R26接合时)独立选自H、烷基、卤烷基、杂烷基、卤杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基、卤环烷基；且各R26(当未与R25接合时)独立选自H、烷基、卤烷基、杂烷基、卤杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基、卤环烷基；或者，R25与R26和其所连接的N原子一起形成含有一至三个选自N、O及S的杂原子的杂环烷基或杂环烯基环。2.如权利要求1的化合物，其中环A为4-7-元环亚烷基环，且E为-C(R4)(R5)-...

【专利技术属性】
技术研发人员：MA西迪昆，戴朝阳，UF梅瑟，杨丽萍，LD维沙拉纳，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：US