甲磺酸伊马替尼的药物组合物及其制备方法技术

本申请涉及含有甲磺酸伊马替尼和聚乙二醇的药物组合物及其制备方法。

【技术实现步骤摘要】
甲磺酸伊马替尼的药物组合物及其制备方法
本申请涉及甲磺酸伊马替尼的药物组合物及其制备方法。
技术介绍
甲磺酸伊马替尼是由瑞士诺华公司开发的选择性酪氨酸激酶抑制剂，属于苯胺喹啉类化合物。其用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)急变期、加速期或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者以及患有恶性胃肠道间质肿瘤(GIST)的患者。甲磺酸伊马替尼化学名称为4-(4-甲基-1-哌嗪)甲基-N-4-甲基-3-4-(3-吡啶)-2-嘧啶氨基苯基-苯胺甲磺酸盐，分子式为C29H31N7O·CH4SO3，分子量为589.7。甲磺酸伊马替尼的化学结构式如下：甲磺酸伊马替尼为白色或类白色，淡棕色或淡黄色结晶性粉末。水溶性很好，随着pH增大，溶解度逐渐减小。商品名为Gleevec的甲磺酸伊马替尼片所含的赋形剂为微晶纤维素、羟丙甲纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁和微粉硅胶，并采用湿法制粒压片技术制备。中国专利申请CN03808869.X中公开了含甲磺酸伊马替尼的药物组合物及其湿法制粒工艺。中国专利申请CN200780032344.9和CN2008800079899.1中分别公开了含有非稳定晶型的甲磺酸伊马替尼的固溶体和含有甲磺酸伊马替尼的固体分散体。中国专利申请CN201110316726.2公开了采用有机溶剂制粒的甲磺酸伊马替尼片。中国专利申请CN201110246860.X公开了采用干法制粒的甲磺酸伊马替尼药物组合物。仍然亟需新的稳定的甲磺酸伊马替尼药物组合物。专利技术概述一方面，本申请涉及药物组合物，其包含甲磺酸伊马替尼和聚二乙醇。另一方面，本申请涉及制备含有甲磺酸伊马替尼和聚二乙醇的药物组合物的方法。再一方面，本申请涉及包含甲磺酸伊马替尼和聚二乙醇的药物组合物在制备用作选择性酪氨酸激酶抑制剂的药物中的用途。本申请的包含甲磺酸伊马替尼和聚二乙醇的药物组合物具有如下的一个或多个优点：(1)制备成片剂时，所得片剂硬度高、易于生产、包装、运输和储存；(2)溶出迅速；和(3)溶出度高。具体实施方式以下的描述包括某些具体细节以便透彻理解各种公开的实施方案。然而，相关领域技术人员应当理解，可以无需一种或多种这些具体细节，或者可以使用其它方法、成分、材料等实践实施方案。整个说明书中所提及的“一实施方案”、“实施方案”、“在另一实施方案中”、“某些实施方案”或“在某些实施方案中”是指与所述实施方案相关的所描述的具体涉及的特征、结构或者特性被包括在至少一实施方案中。因此，在整个本说明书中的各个地方出现的短语“在一实施方案中”、“在实施方案中”、“在另一实施方案中”或者“在某些实施方案中”不必均指相同的实施方案。此外，具体特征、结构或者特性可以在一种或多种实施方案中以任何适当的方式相结合。一方面，本申请涉及药物组合物，其包含甲磺酸伊马替尼和聚二乙醇。本文所用的术语“粘合剂”是指将粘性较小的物质聚结成颗粒或压缩成型的具有粘性的固体粉末或粘稠液体，因此在制剂中用作“黏合剂”。在本申请的药物组合物中，聚乙二醇用作粘合剂。除了聚乙二醇以外，本申请的药物组合物还可以包含一种或多种其它的药物可接受的粘合剂。其它的药物可接受的粘合剂的非限制性实例包括，但不限于，纤维素类物质，例如羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠和微晶纤维素；聚维酮；聚乙烯吡咯烷酮；淀粉浆，诸如源于小麦、玉米、大米和马铃薯的淀粉；糊精；环糊精；糖粉与糖浆，诸如蔗糖、山梨糖醇；诸如阿拉伯胶、明胶和黄芪胶的天然树胶；藻酸和诸如藻酸钠和藻酸铵、藻酸钙的海藻衍生物；诸如硅酸镁铝等无机物；以及胶浆。在本申请的某些实施方案中，聚乙二醇的平均分子量为2,000-20,000，优选为3,000-20,000，更优选为4,000-8,000，最优选为6,000。本申请中，聚乙二醇的非限制性实例包括，但不限于，聚乙二醇20000、聚乙二醇12000、聚乙二醇10000、聚乙二醇8000、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇3350。所述粘合剂优选为聚乙二醇8000、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000，最优选为聚乙二醇6000。如本领域技术人员所理解的，聚乙二醇后的数字是指聚乙二醇的平均分子量。在本申请的某些实施方案中，基于所述药物组合物的总重量，聚乙二醇的量为0.5wt%至10.0wt%，优选为1wt%至6wt%。在所述的药物组合物中，甲磺酸伊马替尼的量为治疗有效量或预防有效量。除了聚乙二醇外，本申请的药物组合物还可以包含一种或多种其它的药物可接受的赋形剂，包括但不限于，崩解剂、填充剂、助流剂、润滑剂、润湿剂和抗粘剂中的一种或多种。本文所用的术语“崩解剂”是指加入到药物中以促使药物在胃肠道中迅速分裂、崩解成小颗粒并释放所述活性成分的赋形剂。合适的崩解剂的非限制性实例包括，但不限于，干淀粉；诸如羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉等变性淀粉；诸如刺槐豆、刺梧桐树胶、瓜尔胶、黄芪胶和琼脂等天然的和合成的树胶；诸如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素等纤维素衍生物；微晶纤维素和诸如交联羧甲基纤维素钠等交联微晶纤维素；藻酸和诸如藻酸钠的藻酸盐；交联聚维酮；交联聚乙烯吡咯烷酮；诸如吐温80、月桂醇硫酸钠等表面活性剂；诸如膨润土等粘土和泡腾混合物。所述崩解剂优选为交联聚乙烯吡咯烷酮。本领域所属技术人员可以根据实践的需要结合本领域的常规技术来确定本申请的药物组合物中崩解剂的量。优选地，基于所述药物组合物的总重量，崩解剂的量为5wt%至30%wt%，更优选10wt%~20wt%。本文所用的术语“填充剂”是指用于增加片剂的重量和体积，有利于成型和分剂量的赋形剂。合适的填充剂的非限制性实例包括，但不限于，诸如乳糖、葡萄糖等糖类；诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉等淀粉；预胶化淀粉；糖粉；糊精；微晶纤维素；诸如甘露醇、山梨醇等糖醇类；诸如硫酸钙、磷酸氢钙、氧化镁、碳酸钙、氢氧化铝、磷酸钙等无机物。优选地，所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉或两种以上的混合物。本领域所属技术人员可以根据实践的需要结合本领域的常规技术来确定本申请的药物组合物中填充剂的量。优选地，基于所述药物组合物的总重量，填充剂的量为5wt%至60wt%，更优选为10wt%~40wt%。本文所用的术语“助流剂”是指防止结块、改善物料的流动性和物料填充状态，以便流动顺利且均匀的物质。合适的助流剂包括，但不限于，微粉硅胶、滑石粉、无水胶态二氧化硅或胶态二氧化硅。所述助流剂优选为无水胶态二氧化硅或胶态二氧化硅。本领域所属技术人员可以根据实践的需要结合本领域的常规技术来确定本申请的药物组合物中助流剂的量。优选地，基于所述药物组合物的总重量，助流剂的量为0.0wt%至3.0wt%，优选为1.0wt%~2.0wt%。本文所用的术语“润滑剂”是指加入到剂型中，在压制后通过降低颗粒间及颗粒与模孔间的摩擦力或磨损，改善力的传递和分布，使片剂、颗粒等能够从模子或模具中释放的赋形剂。合适的润滑剂的实例包括，但不限于，硬脂酸和诸如硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸钾和硬脂酸锌的硬脂酸金属盐；高熔点的蜡；滑石粉；氢化植物油；和水溶性的润滑剂，如十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠、氯化钠、苯甲酸钠、醋酸钠、油酸钠和d,l-亮氨酸。所述润滑剂优选本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物组合物，其包含甲磺酸伊马替尼和聚乙二醇。

【技术特征摘要】
1.药物组合物，其包含甲磺酸伊马替尼和聚乙二醇并且所述药物组合物为包衣片，其中所述聚乙二醇的平均分子量为3,000-12,000且用作粘合剂，并且基于所述药物组合物的总重量，所述聚乙二醇的量为0.5wt％至10.0wt％。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述聚乙二醇的平均分子量为4,000-8,000。3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述聚乙二醇的平均分子量为6,000。4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述聚乙二醇为聚乙二醇10000、聚乙二醇8000、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000或聚乙二醇3350。5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述聚乙二醇为聚乙二醇6000、聚乙二醇8000或聚乙二醇4000。6.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述聚乙二醇为聚乙二醇6000。7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中基于所述药物组合物的总重量，所述聚乙二醇的量为1wt％至6wt％。8.根据权利要求1-7中任一项权利要求所述的药物组合物，其还包含选自崩解剂、填充剂、助流剂和润滑剂中的一种或多种药物可接受的赋形剂。9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠。10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮。11.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉中的一种或多种。12.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述助流剂为无水胶态二氧化硅或胶态二氧化硅。13.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述润滑剂为硬脂酸镁。14.制备权利要求1-13中任一项所述的包含甲磺酸伊马替尼和聚乙二醇的...

【专利技术属性】
技术研发人员：易崇勤，孟宏涛，郑少辉，
申请(专利权)人：北大方正集团有限公司，方正医药研究院有限公司，北大国际医院集团有限公司，
类型：发明
国别省市：