组蛋白脱乙酰化酶抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及抑制组蛋白脱乙酰化酶。本发明专利技术提供了涉及抑制组蛋白脱乙酰化酶活性的化合物和方法。本发明专利技术还提供了治疗细胞增殖性疾病和病症的组合物和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及抑制组蛋白脱乙酰化酶(deacetylase)。本专利技术更具体涉及抑制组蛋白脱乙酰化酶活性的化合物和方法。
技术介绍
在真核细胞中，细胞核DNA与组蛋白结合以形成称为染色质的紧密复合物。组蛋白构成了在真核生物物种之间通常高度保守的碱性蛋白家族。称为H2A、H2B、H3和H4的核心组蛋白结合以形成蛋白核心。DNA沿着该蛋白核心缠绕，同时组蛋白的碱性氨基酸与DNA的带负电荷的磷酸根基团相互作用。约有146个DNA的碱基对沿着组蛋白核心缠绕，以构成核小体颗粒—染色质的重复结构基元。Csordas，Biochem.J.，28623-38(1990)提出，组蛋白发生N-末端赖氨酸残基的α，ε-氨基的翻译后乙酰化，这是被组蛋白乙酰转移酶(HAT1)催化的反应。乙酰化中和了赖氨酸侧链的正电荷，并且据信会影响染色质结构。Taunton等人，Science，272408-411(1996)提出，转录因子到达染色质模板的路径被组蛋白高度乙酰化增强。Taunton等人还指出，在基因组的转录沉默区域中发现了富集的乙酰化组蛋白H4。组蛋白乙酰化是可逆修饰，其中脱乙酰化是由称为组蛋白脱乙酰化酶(HDAC)的一族酶催化的。Grozinger等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，964868-4873(1999)中提出HDAC分为两类，第一类由酵母Rpd3-样蛋白代表，第二类由酵母Hda1-样蛋白代表。Grozinger等人还提出，人HDAC1、HDAC2和HDAC3蛋白是第一类HDAC的成员，并且公开了称为HDAC4、HDAC5和HDAC6的新蛋白，它们是第二类HDAC的成员。Kao等人，Genes & Dev.，1455-66(2000)公开了HDAC7-第二类HDAC的一个新成员。Van den Wyngaert，FEBS，47877-83(2000)公开了HDAC8第一类HDAC的一个新成员。Richon等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，953003-3007(1998)公开了HDAC活性被曲古抑菌素A(TSA)—一种从吸水链霉菌(Streptomyces hygroscopicus)中分离的天然产物和合成化合物辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)抑制。Yoshida和Beppu，Exper.Cell Res.，177122-131(1988)指出，TSA在细胞周期的G1和G2期引起大鼠成纤维细胞的停滞，这意味着HDAC在细胞周期中具有调控作用。Finnin等人，Nature，401188-193(1999)提出，TSA和SAHA抑制细胞生长，诱导末端分化，并防止在小鼠中形成肿瘤。Suzuki等人，U.S.专利6,174,905、EP 0847992、JP 258863/96和第10138957号日本专利申请公开了诱导细胞分化和抑制HDAC的苯甲酰胺衍生物。Delorme等人，WO01/38322和PCT IB01/00683公开了起HDAC抑制剂作用的另外一些化合物。编码具有HDAC活性的蛋白的基因序列的分子克隆已确立了存在一组离散的HDAC酶同种型。Grozinger等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，964868-4873(1999)中提出HDAC分为两类，第一类由酵母Rpd3-样蛋白代表，第二类由酵母Hda1-样蛋白代表。Grozinger等人还提出，人HDAC1、HDAC2和HDAC3蛋白是第一类HDAC的成员，并且公开了称为HDAC4、HDAC5和HDAC6的新蛋白，它们是第二类HDAC的成员。Kao等人，Gene & Development，1455-66(2000)公开了称为HDAC-7的第二类的另一个成员。最近，Hu，E.等人.J.Bio.Chem.27515254-13264(2000)公开了第一类组蛋白脱乙酰化酶的一个最新成员HDAC-8。尚不清楚这些HDAC酶起什么作用。这些发现表明，抑制HDAC活性是干预细胞周期调控的一种新方法，并且HDAC抑制剂在细胞增殖性疾病或病症的治疗中有着很大的治疗潜力。迄今为止，本领域中已知的组蛋白脱乙酰化酶抑制剂很少。因此需要确定出另外的HDAC抑制剂和确定出有效HDAC抑制活性所需的结构特征。专利技术概述本专利技术提供了治疗细胞增殖性疾病的化合物和方法。本专利技术提供了组蛋白脱乙酰化酶活性的新抑制剂。在第一个方面，本专利技术提供了可用作组蛋白脱乙酰化酶抑制剂的化合物。在第二个方面，本专利技术提供了组合物，其中包含本专利技术组蛋白脱乙酰化酶抑制剂和可药用载体、赋形剂或稀释剂。在第三个方面，本专利技术提供了抑制细胞中组蛋白脱乙酰化酶的方法，包括将需要抑制组蛋白脱乙酰化酶的细胞与本专利技术组蛋白脱乙酰化酶抑制剂接触。上面仅仅总结了本专利技术的一些方面，其在性质上不是限制性的。下面更充分地描述这些方面和其它方面以及实施方案。附图简单说明附图说明图1是表明化合物106在HCT 116人结肠直肠肿瘤模型中的抗肿瘤活性的图。图2-11显示了关于在测定实施例2中描述的体内试验中使用的其它化合物的另外数据。优选实施方案的详细描述本专利技术提供了抑制组蛋白脱乙酰化酶活性的化合物和方法。本专利技术还提供了用于治疗细胞增殖性疾病和病症的组合物和方法。本文中引用的专利和科学文献建立了本领域技术人员可以获得的知识。在本文中引用的公布的专利、申请和参考文献以同样的程度在此引入作为参考，即每个特定且单独在此引入作为参考。当不一致时，本申请公开内容将占优势。对于本专利技术目的，使用下列定义(除非另有说明)本文所用术语“组蛋白脱乙酰化酶”和“HDAC”是指能将乙酰基从在组蛋白的N-末端的赖氨酸残基的α，ε-氨基上除去的酶家族的任一个成员。除非在上下文中另有说明，术语“组蛋白”是指得自任何物种的任何组蛋白，包括H1、H2A、H2B、H3、H4和H5。优选的组蛋白脱乙酰化酶包括I类和II类酶。组蛋白脱乙酰化酶优选为人HDAC，包括但不限于HDAC-1、HDAC-2、HDAC-3、HDAC-4、HDAC-5、HDAC-6、HDAC-7和HDAC-8。在某些其它优选的实施方案中，组蛋白脱乙酰化酶得自原生动物或真菌来源。术语“组蛋白脱乙酰化酶抑制剂”和“组蛋白脱乙酰化酶的抑制剂”是指具有本文所定义结构的化合物，其能够与组蛋白脱乙酰化酶相互作用并且抑制组蛋白脱乙酰化酶的酶活性。“抑制组蛋白脱乙酰化酶活性”是指降低组蛋白脱乙酰化酶将乙酰基从组蛋白上除去的能力。在某些优选的实施方案中，组蛋白脱乙酰化酶活性被降低了至少约50％，更优选至少约75％，还更优选至少约90％。在其它优选的实施方案中，组蛋白脱乙酰化酶活性被降低了至少95％，更优选至少99％。优选地，这样的抑制是特异性的，也就是说，组蛋白脱乙酰化酶抑制剂降低组蛋白脱乙酰化酶将乙酰基从组蛋白上除去的能力的浓度，低于产生另一不相关生物作用所需的抑制剂浓度。优选地，组蛋白脱乙酰化酶抑制活性所需的抑制剂浓度比产生不相关生物作用所需的浓度低至少2倍，更优选低至少5倍，甚至更优选低至少10倍，最优选低至少20倍。简单起见，在本文中，化学基团部分主要定义为和称为单价化学基团部分(例如烷基、芳基等)。然而，在合适的结构情况下本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（１）的组蛋白脱乙酰化酶抑制剂：＊＊＊（１）或其可药用盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：D德洛尔姆，Z周，
申请(专利权)人：梅特希尔基因公司，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]