一种拉米夫定中间体的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种拉米夫定中间体、即结构如式（Ⅵ）所示的（２Ｒ，５Ｓ）－５－（５－胞嘧啶－１－基）－１，３－氧硫杂环戊烷－２－羧酸－Ｌ－薄荷基酯的合成方法，是以结构如式（Ⅲ）所示的（２Ｒ，５Ｓ）－５－羟基－１，３－氧硫杂环戊烷－２－羧酸－Ｌ－薄荷基酯为原料，通过氯代反应得到结构如式（Ⅳ）所示的氯代物，氯代物（Ⅳ）与结构如式（Ⅴ）所示的Ｎ，Ｏ－二（三甲硅基）５－胞嘧啶缩合、水解制得。本发明专利技术以双（三氯甲基）碳酸酯替代现有技术中的氯化亚砜作为氯代试剂，具有操作安全可靠、绿色环保的优点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及，具体涉及(2R,5S) -5-(胞嘧啶-1 -基)-1 ，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯的合成方法。(二)
技术介绍
拉米夫定(化合物I)是一种具有良好抗病毒活性的药物原料， 主要用于乙肝及抗艾滋病病毒，是目前治疗乙肝及艾滋鸡尾酒疗法中 的主要活性成份。拉米夫定具有二个手性碳，其合成过程中涉及立体选择合成，有 关其合成文献报道很多，主要的路线有(1)以L-古洛糖为原料的合成路线(Beach, J. et al, J. Org. Chem., 57(8)， 2217-19 (1992); Humber, David C. et al Tetrahedron Lett" 33(32), 4625-28 (1992)) ; (2)以(+ ) -2-羟基-3-巯基丙酸为 原料的合成路线(David C.， et al， Tetrahedron Lett., 33(32), 4625-28(1992)); (3)以乙醛酸、1,4-二噻垸-2，5-二醇为原料的合成路 线(HaolunJ. etal， J. Org. Chem" 60， 2621-23 (1992)); (4)以L-薄荷 酸乙醛酸酯为手性源，经不对称合成而得拉米夫定(Goodyear, M. et al， WO 9529174 (1995))。其中，以L-薄荷酸乙醛酸酯一水合物(化合物II)为手性源，经不对称合成而得拉米夫定的路线是目前最为经济实用，也是现工业生 产中最常使用的一条方法，过程如下<formula>formula see original document page 7</formula>在该方法中，(2R,5S) -5-(胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫杂环戊垸-2-羧酸 -L-薄荷基酯(化合物VI)是合成拉米夫定的关键中间体。所得的(2R，5S)-5-(胞嘧啶-l-基H，3-氧硫杂环戊垸-2-羧酸-L-薄荷基酯经硼 氢化钠还原，经水杨酸成盐，然后用三乙胺碱化游离纯化后，便得到 药用价值的拉米夫定。文献报道，(2R,5S)-5-(胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸丄-薄荷基酯的合成主要由(2R,5S) -5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸丄-薄荷基酯(化合物III)经氯化亚砜氯代后，与胞嘧啶的硅醚化物(化 合物V)反应而得((Goodyear,M.etal,WO 9529174 (1995); Goodyear, M. et al， Tetrahedron Lett, 46(49), 8535-38(2005))。这种方法也是目前 大生产中经典方法。该反应中，由于使用氯化亚砜为氯代试剂，原料 毒性大，同时，反应过程中产生大量的二氧化硫废气，对设备腐蚀严 重，并产生严重的污染环环境，影响操作工人健康及安全。双(三氯甲基)碳酸酯(化合物VII)，为白色或类白色结晶体，熔点 79-81°C,常温下稳定，是一种绿色环保的氯代试剂，常用于光气、 三氯氧磷、氯化亚砜等剧毒物品的替代。由于双(三氯甲基)碳酸酯是 一种固体，其运输、贮存和使用都非常安全，计量方便，氯代反应后 产生的副产物为二氧化碳，在生产过程中使用，具有操作安全方便、 绿色环保等特点。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题在于提供一种替代氯化亚砜合成拉米夫定关键中间体(2R,5S) -5-(胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸 -L-薄荷基酯的制备方法。为解决上述技术问题，本专利技术采用如下技术方案结构如式(VI) 所示的(2R，5S)-5-(胞嘧啶-l-基)-l,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯 的合成方法，是以结构如式(m)所示的(2R，5S)-5-羟基l，3-氧硫杂环戊 烷-2-羧酸-L-薄荷基酯为原料，通过氯代反应得到结构如式(IV)所示的 氯代物，氯代物(IV)与结构如式(V)所示的N，O-二(三甲硅基)胞嘧啶縮 合、水解制得；所述的氯代反应如下(2R,5S)-5-羟基-l,3-氧硫杂环戊垸-2-羧酸 -L-薄荷基酯(III)在N，N-二甲基甲酰胺催化下，在反应溶剂中，与结 构如式(VII)所示的双(三氯甲基)碳酸酯在0 50。C发生氯代反应得到 氯代物(IV)。在氯代反应中，所述(2^58)-5-羟基-1,3-氧硫杂环戊垸-2-羧酸丄-薄荷基酯(III)、双(三氯甲基)碳酸酯(VII)和N,N-二甲基甲酰胺的投料 物质的量比推荐为1:0.35 1.0:1 3，优选l:0.35 0.5:1 1.5。具体的，所述氯代反应按照如下步骤进行在反应容器中加入(2R,5S)-5-羟基-l,3-氧硫杂环戊垸-2-羧酸-L-薄荷基酯(m)、 N，N-二甲 基甲酰胺和有机溶剂A，充分搅拌使(2R,5S)-5-羟基-l,3-氧硫杂环戊 烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(III)溶解，然后滴加用同一有机溶剂A溶解的 双(三氯甲基)碳酸酯的溶液，控制滴加温度在0 1(TC，滴加完毕后慢 慢升温至30 35°C ，保温反应1 6小时，所得反应液A即为氯代物(IV)的溶液。所述的有机溶剂A为二氯甲垸、二氯乙烷，氯仿或甲苯； 所述有机溶剂A的用量以(2^58)-5-羟基-1 ，3-氧硫杂环戊垸-2-羧酸-L-薄荷基酯(III)的质量计为2~20mL/g，优选3 5 mL/g。本专利技术所述(2仗,58)-5-(胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫杂环戊垸-2-羧酸丄-薄荷基酯的合成方法可按照如下步骤进行控制温度为30 80"C之 间，将上述所制得的氯代物(IV)的溶液慢慢滴入用有机溶剂B溶解的、 预先加入缚酸剂的N，O-二 (三甲硅基)胞嘧啶的溶液中，滴加过程 中，保持反应体系微沸，滴完后在40 5(TC保温反应2 8小时，所得 反应液B经后处理得到(2R，5S)-5-(胞嘧啶-l-基)-l，3-氧硫杂环戊垸-2曙 羧酸-L-薄荷基酯(VI)，所述有机溶剂B为甲苯、二氯甲垸、二氯乙 烷或三氯乙烷，所述的缚酸剂为三乙胺、三正丙胺、三异丙胺、三正 丁胺或吡啶。所使用的缚酸剂与N,O-二 (三甲硅基)胞嘧啶的物质 的量比为1~2:1。较好的，所述的(2R，5S)-5-(胞嘧啶-l-基)-l,3-氧硫杂环戊烷-2-羧 酸-L-薄荷基酯以结构如式(III)所示的(2R,5S)-5-羟基-l,3-氧硫杂环戊 烷-2-羧酸-L-薄荷基酯为原料，采用一锅法合成，所述的一锅法合成 按照如下步骤进行在用有机溶剂B溶解的N，O-二 (三甲硅基)胞 嘧啶的溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺和缚酸剂，然后在温度为 2 25。C左右，慢慢滴加用有机溶剂A溶解的(2R,5S)-5-羟基-l，3-氧硫 杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷基酯(III)和双(三氯甲基)碳酸酯的混合溶液， 滴完后，保温2 4小时，再慢慢升温至40 45。C，反应6 10小时， 所得反应液C经后处理得到(2R，5S)-5-(胞嘧啶-l-基)-l,3-氧硫杂环戊垸-2-羧酸-L-薄荷基酯(VI)，所述有机溶剂B为甲苯、二氯甲烷、二 氯乙烷或三氯乙烷，所述的缚酸剂为三乙胺、三正丙胺、三异丙胺、 三正丁胺或吡啶，所述的有机溶剂A为二氯甲烷、二氯乙垸，氯仿 或甲苯。所述的N，O-二(三甲硅基)胞本文档来自技高网...

【技术保护点】
结构如式（Ⅵ）所示的（２Ｒ，５Ｓ）－５－（胞嘧啶－１－基）－１，３－氧硫杂环戊烷－２－羧酸－Ｌ－薄荷基酯的合成方法，是以结构如式（Ⅲ）所示的（２Ｒ，５Ｓ）－５－羟基－１，３－氧硫杂环戊烷－２－羧酸－Ｌ－薄荷基酯为原料，通过氯代反应得到结构如式（Ⅳ）所示的氯代物，氯代物（Ⅳ）与结构如式（Ⅴ）所示的Ｎ，Ｏ－二（三甲硅基）胞嘧啶缩合、水解制得；　其特征在于所述的氯代反应如下：（２Ｒ，５Ｓ）－５－羟基－１，３－氧硫杂环戊烷－２－羧酸－Ｌ－薄荷基酯（Ⅲ）在Ｎ，Ｎ－二甲基甲酰胺催化下，在反应溶剂中与结构如式（Ⅶ）所示的双（三氯甲基）碳酸酯于０～５０℃发生氯代反应得到氯代物（Ⅳ）；所述（２Ｒ，５Ｓ）－５－羟基－１，３－氧硫杂环戊烷－２－羧酸－Ｌ－薄荷基酯（Ⅲ）、双（三氯甲基）碳酸酯（Ⅶ）和Ｎ，Ｎ－二甲基甲酰胺的投料物质的量比为１∶０．３５～１．０∶１～３；　＊＊＊。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：游金宗，蒋善会，
申请(专利权)人：浙江教育学院，杭州科本药业有限公司，江苏科本医药化学有限公司，
类型：发明
国别省市：86[中国|杭州]