本发明专利技术涉及天然药物及药物化学领域，具体涉及一系列毛栲利素衍生物。所述的毛栲利素衍生物及其药学上可接受的盐具有如下的结构通式：其中，R为含有1‑16个碳原子的烷基，含有1‑16个碳原子的取代烷基（其中取代基为卤素、含有5‑12个碳原子的芳基、卤素取代含有5‑12个碳原子的芳基、含有1‑3个N、O或S原子的含有5‑12个碳原子的杂环芳基），3‑8个碳原子的环烷基，含有5‑12个碳原子的芳香环或卤代芳香环、5‑12个碳原子芳杂环或卤代芳杂环，所述的芳杂环中包含1‑3个N、O或S的杂原子。本发明专利技术的毛栲利素衍生物具有很好的抗菌作用，可以用于进一步制备抗菌药物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及天然药物及药物化学领域，具体涉及一系列毛栲利素衍生物。本专利技术公开了这些化合物的制备方法及抗菌活性。
技术介绍
毛栲利素是冬凌草的主要活性成分之一，其结构复杂，分子中含有多个手性中心。早在上世纪六、七十年代，毛栲利素就与冬凌草甲素一起被人们发现。而后，对冬凌草甲素及其衍生物的研究非常多，而关于毛栲利素的报道则极为稀少。并且对其生物活性研究主要集中在抗肿瘤方向，其他相关领域几乎没有报道。本专利技术设计并合成了一系列毛栲利素的衍生物，并测试了所合成衍生物在抗菌方面的生物活性。
技术实现思路
专利技术要解决的技术问题是寻找抗菌活性好的毛栲利素衍生物及其药学上可接受的盐，并进一步提供一种药物组合物。为解决上述技术问题，本专利技术提供如下技术方案：本专利技术所述的毛栲利素衍生物及其药学上可接受的盐具有如下的结构通式：其中，R为含有1-16个碳原子的烷基，含有1-16个碳原子的取代烷基(其中取代基为卤素、含有5-12个碳原子的芳基、卤素取代含有5-12个碳原子的芳基、含有1-3个N、O或S原子的含有5-12个碳原子的杂环芳基)，3-8个碳原子的环烷基，含有5-12个碳原子的芳香环或卤代芳香环、5-12个碳原子芳杂环或卤代芳杂环，所述的芳杂环中包含1-3个N、O或S的杂原子。优选地，R为含有1-16个碳原子的烷基，含有1-16个碳原子的取代烷基(其中取代基为卤素、含有5-12个碳原子的芳基、卤素取代含有5-12个碳原子的芳基、含有1-3个N、O或S原子的含有5-12个碳原子的杂环芳基)，3-8个碳原子的环烷基，含有6个碳原子的芳香环或卤代芳香环、5-12个碳原子芳杂环或卤代芳杂环，所述的芳杂环中包含1-3个N原子。更优选地，R为环戊基、环己基、正庚基、正十五烷基、4-三氟甲基苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、2,3,4,5-四氟苯基、2-(4-氟苯基)-乙烯基、1H-吲哚-3-甲基或2-喹啉基。本专利技术还具体公开了结构如下所示的毛栲利素衍生物及其药学上可接受的盐：所涉及的化合物名称为：ent-1α-O-乙酰基-6β,7β-二羟基-14β-O-环戊酰基-15-氧代-7,20-氧桥-16-贝壳杉烯(5a)ent-1α-O-乙酰基-6β,7β-二羟基-14β-O-环己酰基-15-氧代-7,20-氧桥-16-贝壳杉烯(5b)ent-1α-O-乙酰基-6β,7β-二羟基-14β-O-正辛酰基-15-氧代-7,20-氧桥-16-贝壳杉烯(5c)ent-1α-O-乙酰基-6β,7β-二羟基-14β-O-正十六酰基-15-氧代-7,20-氧桥-16-贝壳杉烯(5d)ent-1α-O-乙酰基-6β,7β-二羟基-14β-O-(4-三氟甲基苯甲酰基)-15-氧代-7,20-氧桥-16-贝壳杉烯(5e)ent-1α-O-乙酰基-6β,7β-二羟基-14β-O-(4-氟苯甲酰基)-15-氧代-7,20-氧桥-16-贝壳杉烯(5f)ent-1α-O-乙酰基-6β,7β-二羟基-14β-O-(3-氟苯甲酰基)-15-氧代-7,20-氧桥-16-贝壳杉烯(5g)ent-1α-O-乙酰基-6β,7β-二羟基-14β-O-(2-氟苯甲酰基)-15-氧代-7,20-氧桥-16-贝壳杉烯(5h)ent-1α-O-乙酰基-6β,7β-二羟基-14β-O-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)-15-氧代-7,20-氧桥-16-贝壳杉烯(5i)ent-1α-O-乙酰基-6β,7β-二羟基-14β-O-(4-氟肉桂酰基)-15-氧代-7,20-氧桥-16-贝壳杉烯(5j)ent-1α-O-乙酰基-6β,7β-二羟基-14β-O-(3-1H-吲哚乙酰基)-15-氧代-7,20-氧桥-16-贝壳杉烯(5k)ent-1α-O-乙酰基-6β,7β-二羟基-14β-O-(2-喹啉甲酰基)-15-氧代-7,20-氧桥-16-贝壳杉烯(5l)本专利技术的衍生物可用下列方法制备得到：其中，其中，R为含有1-16个碳原子的烷基，含有1-16个碳原子的取代烷基(其中取代基为卤素、含有5-12个碳原子的芳基、卤素取代含有5-12个碳原子的芳基、含有1-3个N、O或S原子的含有5-12个碳原子的杂环芳基)，3-8个碳原子的环烷基，含有5-12个碳原子的芳香环或卤代芳香环、5-12个碳原子芳杂环或卤代芳杂环，所述的芳杂环中包含1-3个N、O或S的杂原子。优选地，R为含有1-16个碳原子的烷基，含有1-16个碳原子的取代烷基(其中取代基为卤素、含有5-12个碳原子的芳基、卤素取代含有5-12个碳原子的芳基、含有1-3个N、O或S原子的含有5-12个碳原子的杂环芳基)，3-8个碳原子的环烷基，含有6个碳原子的芳香环或卤代芳香环、5-12个碳原子芳杂环或卤代芳杂环，所述的芳杂环中包含1-3个N原子。更优选地，R为环戊基、环己基、正庚基、正十五烷基、4-三氟甲基苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、2,3,4,5-四氟苯基、2-(4-氟苯基)-乙烯基、1H-吲哚-3-甲基或2-喹啉基。由冬凌草甲素(1)出发，经过7,14-位丙酮叉保护(2)，1-位乙酰化(3)，再脱丙酮叉保护，得到1-O-乙酰基冬凌草甲素即毛栲利素(4)，粗产物不用经过柱层析可直接用于下一步衍生化反应。将毛栲利素(4)与不同的酸在DMAP、EDCI作用下，反应生成毛栲利素衍生物5a-l。所述的酸为：环戊基甲酸、环己基甲酸、正辛酸、正十六酸、4-三氟甲基苯甲酸、4-氟苯甲酸、3-氟苯甲酸、2-氟苯甲酸、2,3,4,5-四氟苯甲酸、4-氟肉桂酸、1H-吲哚乙酸或2-喹啉甲酸。药理试验证明，本专利技术的毛栲利素衍生物具有很好的抗菌作用，可以用于进一步制备抗菌药物。具体实施方式：实施例1ent-1α-O-乙酰基-6β,7β-二羟基-14β-O-环戊酰基-15-氧代-7,20-氧桥-16-贝壳杉烯(5a)将100mg冬凌草甲素1(0.27mmol)溶于3ml无水丙酮中，加入0.4ml的2,2-二甲氧基丙烷和催化量的对甲基苯磺酸，在氮气保护条件下，回流反应约1h，反应液冷却至室温后，加入10ml饱和NaHCO3溶液，用二氯甲烷萃取三次，每次10ml，合并有机相，用饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，硅胶柱层析(石油醚﹕丙酮＝3﹕1)，得2。将80mg化合物2(0.20mmol)溶于约10ml无水二氯甲烷中，加入0.3ml乙酸酐和催化量的DMAP，室温条件下搅拌反应1h，TLC监测反应，待反应完全，停止反应。用饱和食盐水洗，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，得粗品3直接用于下一步反应。将80mg化合物3(0.2mmol)溶解于15ml四氢呋喃中，加入15ml的10％盐酸水溶液，室温搅拌1h。蒸除四氢呋喃，用二氯甲烷萃取三次，每次约10ml，合并有机相，饱和食盐水洗有机相两次，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，硅胶柱层析(石油醚∶丙酮＝2﹕1)，得白色固体毛栲利素4。将72mg 4(0.2mmol)溶于10ml无水二氯甲烷中，加入相应的酸(0.3mmol)、EDCI(93mg，0.6mmol)、催化量的DMAP，室温搅拌6-48h。TLC监测反应，待反应完全或不继续进行时，停止反应。水洗后分液，有机相用饱和食盐水洗，再用无水硫酸本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式(I)所示的毛栲利素衍生物及其药学上可接受的盐：其中，R为含有1‑16个碳原子的烷基或取代烷基，3‑8个碳原子的环烷基，含有5‑12个碳原子的芳香环或卤代芳香环、5‑12个碳原子芳杂环或卤代芳杂环，所述的芳杂环中包含1‑3个N、O、或S的杂原子，所述取代基为卤素、含有5‑12个碳原子的芳基、卤素取代含有5‑12个碳原子的芳基、含有1‑3个N、O或S原子的含有5‑12个碳原子的杂环芳基。
【技术特征摘要】
1.通式(I)所示的毛栲利素衍生物及其药学上可接受的盐：其中，R为含有1-16个碳原子的烷基或取代烷基，3-8个碳原子的环烷基，含有5-12个碳原子的芳香环或卤代芳香环、5-12个碳原子芳杂环或卤代芳杂环，所述的芳杂环中包含1-3个N、O、或S的杂原子，所述取代基为卤素、含有5-12个碳原子的芳基、卤素取代含有5-12个碳原子的芳基、含有1-3个N、O或S原子的含有5-12个碳原子的杂环芳基。2.权利要求1所述的毛栲利素衍生物及其药学上可接受的盐：R为含有1-16个碳原子的烷基或取代烷基，3-8个碳原子的环烷基，含有6个碳原子的芳香环或卤代芳香环、5-12个碳原子芳杂环或卤代芳杂环，所述的芳杂环中包含1-3个N原子，所述取代基为卤素、含有5-12个碳原子的芳基、卤素取代含有5-12个碳原子的芳基、含有1-3个N、O或S原子的含有5-12个碳原子的杂环芳基。3.权利要求1或2所述的毛栲利素...
【专利技术属性】
技术研发人员：李达翃，徐进宜，华会明，徐盛涛，李占林，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁;21
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