具有抗耐药菌活性的查尔酮衍生物制造技术

本发明专利技术属于药物化学领域，公开了具有抗耐药菌活性的新型查尔酮衍生物及其合成方法。本发明专利技术通过两步反应，简单、快速得到目标产物，化合物结构如下： 体外抗菌活性实验证明，该类化合物对甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌MRSA表现出良好的抑菌活性，该系列化合物有望作为抗革兰氏阳性菌的新型候选药物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化学
，公开了具有抗耐药菌活性的新型查尔酮衍生物的及其合成方法。
技术介绍
20世纪40年代，当青霉素广泛应用于临床治疗严重葡萄球菌感染时，抗菌药物耐药随之成为临床工作者面临的一个严重挑战。1947年，从第1例对青霉素耐药的金黄色葡萄球菌病例被报道及至1952年，临床病例分离出的金黄色葡萄球菌株，其中的75％表现对青霉素耐药。近几年，随着对碳青霉烯类抗菌药物耐药的肠杆菌科细菌的出现，预示着抗菌药物已进入后抗菌素时代。同时，高收入国家的医院、社区和农业生产中抗菌药物的使用越来越多，耐药菌株层出不穷，迫使临床医生只能选择价格昂贵的新一代抗菌药物或广谱抗菌药物；而在中、低收入国家，随人们收入以及患者住院率和院内感染率的增加，抗菌药物的使用量也在不断增长。不断增长的抗生素用量以及在抗生素应用过程中出现的不合理使用造成了耐药菌数量和比例的不断增加，严重威胁临床抗感染治疗。耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistantStaphylococcusaureus，MRSA)是造成医院(hospital-acquired，HA)和社区获得性(community-acquired，CA)感染的重要病原菌，能够引起多种致死性感染，如坏死性肺炎、骨髓炎、脑膜炎和心内膜炎等。近年来，MRSA在世界范围内普遍流行且危害日益严重。据统计，美国每年因MRSA感染导致死亡的患者数相当于AIDS、结核病和病毒性肝炎的总和。在我国，医院获得性MRSA(HA-MRSA)是MRSA菌株的主要来源，呈现检出率高、多重耐药(对三类或以上抗生素耐药)严重的特点。2010年度卫生部全国细菌耐药监测网的报告显示：在全国不同地区ICU来源的葡萄球菌属细菌中，MRSA的检出率达到近80％(79.6％)且超过60％的MRSA对六类或六类以上临床常用抗生素耐药。因此现有抗生素对于MRSA的治疗形势严峻。亟待开发针对MRSA有较强抑杀活性的新型抗生素。根据文献报道，查耳酮具有抗菌活性，其结构里的α，β-不饱和羰基与细菌内的亲核基团，如蛋白质中的巯基进行共轭加成而致使细菌死亡。Naganinietal.成功合成出了一系列具有抗菌活性的查尔酮衍生物，这类查尔酮对大肠杆菌具有很好的抑制或杀灭作用，并且经抗菌实验证明，羟基在查尔酮B环的邻位取代较对位取代活性强。Liarasetal合成了一系列结构较新的查尔酮衍生物，这些查尔酮衍生物包含两个很有名的生物活性结构分子，分别是噻唑和查尔酮。这些查尔酮衍生物的抗菌和抗真菌活性引起作者的关注，数据显示这些化合物的抗菌活性几乎全部比对照组药性强。这也表明该类衍生物很可能成为新的抗菌药物替代品。因此本研究设计与合成了一系列新型的查尔酮衍生物，体外活性实验显示该系列化合物中的几种对MRSA具有较好的抑菌活性，值得进行深入开发。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一类抗耐药菌活性好的新型查尔酮衍生物。为实现本专利技术，本专利技术合成查尔酮衍生物路线如下：合成目标化合物如下：1、5a：R1＝p-NH2，R2＝H，R4＝Cl，n＝12、5b：R1＝p-NH2，R2＝3-F，R4＝Cl，n＝13、5c：R1＝p-NH2，R2＝5-Br，R4＝Cl，n＝14、5d：R1＝p-NH2，R2＝6-Br，R4＝Cl，n＝15、5e：R1＝p-NH2，R2＝H，R4＝H，n＝16、5f：R1＝p-NH2，R2＝H，R4＝Br，n＝17、5g：R1＝p-NH2，R2＝H，R4＝Cl，n＝28、5h：R1＝p-NH2，R2＝H，R4＝Cl，n＝39、5i：R1＝p-NH2，R2＝H，R4＝Cl，n＝410、5j：R1＝o-NH2，R2＝H，R4＝Cl，n＝111、5k：R1＝m-NH2，R2＝H，R4＝Cl，n＝1。采用上述路线，化合物2为2-吡啶甲醛或取代的2-吡啶甲醛合成化合物5a-5k：12、5l：R1＝p-NH2，R2＝H，R4＝Cl，n＝1。采用上述路线，化合物2为3-吡啶甲醛合成化合物5l：13、5m：R1＝p-NH2，R2＝H，R4＝Cl，n＝1，采用上述路线，化合物2为4-吡啶甲醛合成化合物5m。具体通过如下步骤实现：1、化合物1与化合物2发生经典的Claisen-Schmidt反应，反应条件是在氢氧化钠的催化作用下，以乙醇为溶剂，常温下进行反应得到化合物3。2、化合物3与化合物4在弱碱K2CO3和无水丙酮中，常温下进行反应得到一系列目标化合物5a～5m。本专利技术所述新型的查尔酮衍生物对革兰氏阳性菌金黄色葡萄球菌株(29213)有较好的抑菌作用，化合物5a，5f，5k，5m对多株临床耐药菌株MRSA表现出良好的抑菌效果，并且优于阳性对照药左氧氟沙星和红霉素，因此，本专利技术提供的此类新型查尔酮衍生物有望作为新的抗菌候选药物进行深入的研究，并对解决目前全球面临耐药菌日益严重的问题有重要意义。具体实施方式下面结合具体实施例，进一步阐述本专利技术。这些实施例仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术要求保护的范围。合成化合物表征使用的仪器：NMR谱使用瑞典BrukerDPX-400型超导核磁共振仪测定，TMS为内标；高分辨质谱使用Waters-Micromass公司Q-Tof质谱仪测定。实施例1化合物5a的制备取氢氧化钠(370mg，9.25mmol)于250ml单口圆底烧瓶中，加入50ml水室温磁力搅拌下溶解；然后将化合物1(对氨基苯乙酮)(1.00g，7.40mmol)和化合物2(2-吡啶甲醛)(722ul，7.58mmol)加入100ml锥形瓶内，加入50ml乙醇超声至该体系基本澄清，然后将该澄清溶液恒压滴加(1d/s)到上述已经搅拌氢氧化钠溶液的单口瓶内，滴加完毕后室温下继续反应，此时体系棕黄色澄清。约6h后，TLC检测(PE：EA＝1:1)显示反应完全。停止反应，将反应体系倒入约50ml冰水中，立即析出大量黄色固体，抽滤，滤饼水洗至中性，真空干燥，得到亮黄色固体化合物3(1.48g)，收率为89.2％。取上述化合物3(100mg，0.446mmol)和碳酸钾(74mg，0.535mmol)于5ml单口圆底烧瓶，然后加入1.35ml丙酮，塞上翻口橡胶塞室温下搅拌；然后用1ml注射器通过橡胶塞向反应体系注入化合物4(氯乙酰氯)(40.3μl，0.535mmol)，体系立即由原来的橙色浑浊变为黄色浑浊。约0.5h后，TLC(PE：EA＝1:1)检测，显示反应完全，3ml冰水淬灭反应，本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有抗耐药菌活性的查尔酮衍生物，其特征在于，该化合物结构式如下，选以下化合物之一：（1）5a： R2=H，R4=Cl，n=1（2）5b： R2=3‑F，R4=Cl，n=1（3）5c： R2=5‑Br，R4=Cl，n=1（4）5d：，R2=6‑Br，R4=Cl，n=1（5）5e： R2=H，R4=H，n=1（6）5f： R2=H，R4=Br，n=1（7）5g： R2=H，R4=Cl，n=2（8）5h：，R2=H，R4=Cl，n=3（9）5i： R2=H，R4=Cl，n=4（10）5j： R2=H，R4=Cl，n=1（11）5k：R2=H，R4=Cl，n=1。

【技术特征摘要】
1.具有抗耐药菌活性的查尔酮衍生物，其特征在于，该化合物结构式如下，选以下化合
物之一：
（1）5a：R2=H，R4=Cl，n=1
（2）5b：R2=3-F，R4=Cl，n=1
（3）5c：R2=5-Br，R4=Cl，n=1
（4）5d：，R2=6-Br，R4=Cl，n=1
（5）5e：R2=H，R4=H，n=1
（6）5f：R2=H，R4=Br，n=1
（7）5g：R2=H，R4=Cl，n=2
（8）5h：，...

【专利技术属性】
技术研发人员：张恩，秦上尚，徐帅民，王铭铭，赵娣，白鹏燕，周萌萌，王平，王上，王亚娜，崔得运，化永刚，刘宏民，
申请(专利权)人：郑州大学，
类型：发明
国别省市：河南;41