一种利福霉素‑喹嗪酮双靶标分子的新应用制造技术

本发明专利技术揭示了一种式Ⅰ所示的利福霉素‑喹嗪酮双靶标分子在抑制厌氧菌群中的应用。本发明专利技术式Ⅰ的利福霉素‑喹嗪酮双靶标分子具有广谱抗菌活性，包括对绝大多数阴道致病菌在内的厌氧菌具有活性，其体外抗菌活性强于甲硝唑和克林霉素等一线抗细菌性阴道病药物，对厌氧菌引起的细菌性阴道病或其它相关疾病的预防与治疗方面具有很好的应用前景。

A new application of rifamycin quinolizine ketone double target molecule

The invention discloses a formula I rifamycin quinolizine ketone double target molecules in the inhibition of anaerobic bacteria in application. The invention of rifamycin quinolizine ketone dual target molecule has broad-spectrum antibacterial activity, including anaerobic bacteria for the vast majority of vaginal pathogens, with activity, its antibacterial activity is stronger than metronidazole and clindamycin as first-line anti bacterial vaginal disease drug, has a good application prospect in prevention and treatment of anaerobic bacterial vaginosis or other related diseases.

【技术实现步骤摘要】
一种利福霉素-喹嗪酮双靶标分子的新应用
本专利技术属于医药化学领域，尤其涉及一种利福霉素-喹嗪酮双靶标分子的新应用。
技术介绍
厌氧菌(anaerobicbacteria)是一类在无氧条件下比在有氧环境中生长好，而不能在空气(18％氧气)和(或)10％二氧化碳浓度下的固体培养基表面生长的细菌。这类细菌缺乏完整的代谢酶体系，其能量代谢以无氧发酵的方式进行。厌氧菌包括以下几类：1、革兰氏阳性厌氧球菌(Gram-positiveanaerobiccocci，GPAC)包括消化链球菌(Peptostreptococcus)，微单胞菌(Finegoldia)，厌氧球菌(Anaerococcus)，嗜胨菌(Peptoniphilus)，韦永氏球菌(Veillonella)等，是人口腔、上呼吸道、胃肠道和女性生殖泌尿系统微生物菌群的一部分，为条件致病菌，可造成非人体各部分不同程度的感染(占全部厌氧菌感染的25-30％)，包括轻微皮肤化脓或严重的脑及硬膜外脓肿，菌血症，心内膜炎，坏死性肺炎和浓毒性流产。GPAC造成的的胸膜/肺部感染达40％，在其造成的严重伤口感染中，死亡率可高达75％。GAPC还可造成眼、五官及头，颈感染，脑膜炎，心周炎，股和关节(包括人工关节)感染，乳房脓肿，尿道感染等。2、革兰氏阴性厌氧球菌(Gram-negativeanaerobiccocci，GNPC)GNPC是人口腔，生殖泌尿道，呼吸道及肠道正常菌群之一，临床样本中比重很低，但有增加趋势。3、非孢子形成革兰氏阳性厌氧杆菌(Non-spore-forminganaerobicGram-positiverods)包括丙酸杆菌(Propionibacterium)，乳酸杆菌(Lactobacillus)，放线菌(Actinomyces)，真细菌(Eubacterium)，埃格特菌(Eggerthella)，阿托波菌(Atopobium)，双歧杆菌(Bifidobactrium)，动弯杆菌(Mobiluncus)等。多为与粘膜相关的复合型感染，口腔和粪便是主要感染源。术后死亡率和发病率的重要原因。4、革兰氏阴性厌氧杆菌(AnaerobicGram-negativerods)包括拟杆菌(Bacteroides)，卟啉单胞菌(Porphyromonas)，普雷沃菌(Prevotella)，梭形杆菌(Fusobacterium)等，主要寄生于人口腔、胃肠道及阴道粘膜，感染一般由于粘膜受损引起，例如阴道炎和牙周炎。5、孢子形成革兰氏阳性厌氧杆菌(Spore-formingGram-positiverods)包括梭状芽孢杆菌属(Clostridium)，可造成梭状芽胞杆菌菌血症，食物中毒，坏死性肠炎，医源性腹泻(CDI)，抗菌素相关伪膜性结肠炎，皮肤及软组织感染等。细菌性阴道病(BacterialVaginosis，BV)是育龄期女性常见的下生殖道感染性疾病，是由于正常阴道微生态菌群构成发生变化引起的一种无阴道粘膜炎症表现的综合征。全世界每年约有数百万女性罹患细菌性阴道病，严重影响了女性生殖健康。BV可引发不良妊娠结局，如自然流产、早产、羊水感染、产后子宫内膜炎和剖腹产切口感染及围产儿并发症等。此外，BV的复发和持续感染还能增加滴虫阴道炎、外阴阴道假丝酵母菌病、宫颈癌和人类免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiencyvirus，HIV)感染的风险。阴道加德纳菌(GardnerellaVaginalis，GV)是BV的主要致病原因之一，甲硝唑仍是目前BV临床常规治疗的一线用药，虽然对BV的短期治愈率可以到达70％～80％，而3个月内的复发率却可高达58％。GV的甲硝唑耐药菌株的存在和生物膜的形成可能是BV复发与治疗失败的重要原因。有研究表明生物膜中的细菌对抗菌药物的反应与其浮游生长方式存在显著差异，可能与细菌在生物膜中的生长状态和生物膜降低了抗菌药物的穿透力有关。因此，加德纳菌生成的生物膜结构的发现是BV复发与耐药研究的新热点。目前，中国专利ZL200580031655.4“治疗微生物感染的利福霉素衍生物”公开了化合物(R)-3-[(4-{1-[1-(3-羧基-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-8-基)-吡咯烷-3-基-环丙基]-甲氨基}-哌啶-1-基亚氨基)-亚甲基]-利福霉素SV，该化合物对革兰氏阳性菌和大肠埃希杆菌等多种细菌具有抗微生物活性，但并没有文献记载其对厌氧菌群具有抗菌活性。
技术实现思路
鉴于上述现有技术存在的缺陷，本专利技术的目的是提出一种利福霉素-喹嗪酮双靶标分子的新应用，能够有效抑制厌氧菌群，能够用于治疗细菌性阴道病。本专利技术的目的将通过以下技术方案得以实现：一种式Ⅰ所示的利福霉素-喹嗪酮双靶标分子在抑制厌氧菌中的应用；式Ⅰ。优选的，上述的应用中，所述厌氧菌群包括内氏放线菌(Actinomycesnaeslundii)、普氏厌氧球菌(Anaerococcusprevotii)、阿托波阴道菌(Atopobiumvaginae)、脆弱类拟杆菌(Bacteroidesfragilis)(包括甲硝唑耐药型)、多形拟杆菌(Bacteroidesthetaiotaomicron)(包括甲硝唑耐药型)、纤维拟杆菌(Bacteroidesgracilis)、单形拟杆菌(Bacteroidesuniformis)、普通拟杆菌(Bacteroidesvulgatus)、卵形拟杆菌(Bacteroidesovatus)(包括甲硝唑耐药型)、短双歧杆菌(Bifidobacteriumbreve)、长双歧杆菌(Bifidobacteriumlongum)、产芽胞梭状芽胞杆菌(Clostridiumsporogenes)、产气荚膜梭状芽胞杆菌(Clostridiumperfringens)(包括甲硝唑耐药型)、直肠真杆菌(Eubacteriumrectale)、核粒梭形杆菌(Fusobacteriumnucleatum)、阴道加德纳菌(Gardnerellavaginalis)、卷曲乳杆菌(Lactobacilluscrispatus)、加氏乳杆菌(Lactobacillusgasseri)、詹氏乳杆菌(Lactobacillusjensenii)、柯氏动弯杆菌(Mobiluncus(curtisiisubsp.curtisii))、羞怯动弯杆菌(Mobiluncusmulieris)、消化球菌(Peptococcus)、不解糖嗜胨菌(Peptoniphilusasaccharolyticus)(包括甲硝唑耐药型)、大消化链球菌(Peptostreptococcus)、厌氧消化链球菌(Peptostreptococcusanaerobius)、二路普雷沃菌(Prevotellabivia)(包括甲硝唑耐药型)、解糖胨普雷沃菌(Prevotelladisiens)、中间普雷沃菌(Prevotellaintermedia)、齿垢密螺旋体(Treponemadenticola)和小韦永氏球菌(Veionellaparvula)中的一种或多种的组合。本专利技术还提供上述的利福霉素-喹嗪酮双靶标分子在作为制备治疗由厌氧菌群失调引起的细菌性阴道病(B本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式Ⅰ所示的利福霉素‑喹嗪酮双靶标分子在抑制厌氧菌群中的应用；

【技术特征摘要】
1.一种式Ⅰ所示的利福霉素-喹嗪酮双靶标分子在抑制厌氧菌群中的应用；2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述厌氧菌包括内氏放线菌、普氏厌氧球菌、阿托波阴道菌、脆弱类拟杆菌、多形拟杆菌、纤维拟杆菌、单形拟杆菌、普通拟杆菌、卵形拟杆菌、短双歧杆菌、长双歧杆菌、产芽胞梭状芽胞杆菌、产气荚膜梭状芽胞杆菌、直肠真杆菌、核粒梭形杆菌、阴道加德纳菌、卷曲乳杆菌、加氏乳杆菌、詹氏乳杆菌、柯氏动弯杆菌、羞怯动弯杆菌、消化球菌、不解糖嗜胨菌、大消化链球菌、厌氧消化链球菌、二路普雷沃菌、解糖胨普雷沃菌、中间普雷沃菌、齿垢密螺旋体和小韦永氏球菌...

【专利技术属性】
技术研发人员：马振坤，袁鹰，刘宇，王晓梅，
申请(专利权)人：丹诺医药苏州有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32