一种用于治疗细菌感染的亚胺吩嗪衍生偶联分子及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种亚胺吩嗪衍生偶联化合物，及其立体异构体、水合物、氘代物、酯、溶剂化物、晶型、代谢产物、药学上可接受的盐、前药，具有通式I所示的结构：本发明专利技术还公开了一种药物组合物，其上述的亚胺吩嗪衍生偶联化合物，及其立体异构体、水合物、氘代物、酯、溶剂化物、晶型、代谢产物、药学上可接受的盐、前药。本发明专利技术的亚胺吩嗪衍生偶联化合物，及其立体异构体、水合物、氘代物、酯、溶剂化物、晶型、代谢产物、药学上可接受的盐、前药，或者上述的药物组合物，能够用于治疗或预防微生物感染。生物感染。

【技术实现步骤摘要】
一种用于治疗细菌感染的亚胺吩嗪衍生偶联分子及其应用


[0001]本专利技术属于医药化学
，涉及一种用于治疗细菌感染的亚胺吩嗪衍 生偶联分子及其应用。更具体地，本专利技术涉及具有抗微生物活性的亚胺吩嗪衍生 物的化合物、及其药物组合物，以及在治疗和预防微生物感染中的应用。

技术介绍

[0002]亚胺吩嗪类抗生素能有效治疗分枝杆菌感染如麻风病，常与其他药物如利 福平和氨苯砜联合使用。然而，现有亚胺吩嗪类抗生素化合物具有不尽理想的理 化性质并引起严重的副作用，因此仍然是一种潜在有效但相对未尽开发的药物类 别。
[0003]氯法齐明(CFZ)于1960年代首次被引入用于治疗麻风病，是唯一获得临床 批准的亚胺吩嗪类抗生素。2010年在孟加拉国进行的一项临床试验报道，含氯 法齐明的方案可有效治疗耐多药结核分枝杆菌(MDR
‑
TB)，持续时间为9至 12个月。因此，世界卫生组织推荐CFZ作为新的耐多药结核病短疗程方案的重 要组成部分。
[0004]目前，包括皮肤和粘膜着色在内的各种副作用阻碍了氯法齐明在患者中的 使用。此本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种亚胺吩嗪衍生偶联化合物，及其立体异构体、水合物、氘代物、酯、溶剂化物、晶型、代谢产物、药学上可接受的盐、前药，具有通式I所示的结构：其中，A是通过连接基团X共价偶联的一种抗菌治疗药物或其药效团；X为0或选自以下基团中的任意一个或任意2
‑
5个的组合的连接基团：1)C1
‑
C8亚烷基；2)C3
‑
C8环烷基；3)芳烯；4)亚芳基；5)任选不饱和的含1
‑
3个杂原子的C3
‑
C8杂环亚烷基；6)—C(＝O)—；7)—O—；8)—S(O)
n
—,n＝0,1,或2；9)—N(R3)—；10)
─
C(R4)＝C(R5)
─
；11)
─
C＝N—；其中R1和R2分别独立地选自未被取代或被取代的芳基、杂芳基；R3、R4和R5分别独立地选自氢、C1
‑
C8烷基、C3
‑
C8环烷基、C1
‑
C8烷氧基、芳基、杂芳基或C3
‑
C8杂环烷基；或者，R4和R5相互连接成环。2.根据权利要求1所述的亚胺吩嗪衍生偶联化合物，及其立体异构体、水合物、氘代物、酯、溶剂化物、晶型、代谢产物、药学上可接受的盐、前药，其中：R1和R2分别独立地选自苯基或至少一个选自N、O、S的原子的5元或6元芳族杂环基，或者苯基或芳族杂环基被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、氰基、羟基、氨基、C1
‑
C6烷基氧基、C1
‑
C6烷基氨基、C1
‑
C6卤代烷基、C1
‑
C6卤代烷基氧基、C1
‑
C6卤代烷基氨基、C2
‑
C6链烯基、C2
‑
C6卤代链烯基、C2
‑
C6炔基、C2
‑
C6卤代炔基、C2
‑
C6链烯基氨基、C2
‑
C6卤代链烯基氨基、C2
‑
C6炔基氨基、C2
‑
C6卤代炔基氨基、C2
‑
C6链烯基氧基、C2
‑
C6卤代链烯基氧基、C2
‑
C6炔基氧基、C2
‑
C6卤代炔基氧基。3.根据权利要求2所述的亚胺吩嗪衍生偶联化合物，及其立体异构体、水合物、氘代物、酯、溶剂化物、晶型、代谢产物、药学上可接受的盐、前药，其中：R1、R2各自独立地选自
4.根据权利要求1所述的亚胺吩嗪衍生偶联化合物，及其立体异构体、水合物、氘代物、酯、溶剂化物、晶型、代谢产物、药学上可接受的盐、前药，其中：X的左侧通过C
‑
N或C
‑
C键连接到亚胺吩嗪分子的C
‑
3亚胺部分，右侧通过C
‑
N或C
‑
C键与A相连。5.根据权利要求4所述的亚胺吩嗪衍生偶联化合物，及其立体异构体、水合物、氘代物、酯、溶剂化物、晶型、代谢产物、药学上可接受的盐、前药，其中：X为0或选自以下基团中的任意一个或任意2
‑
5个的组合的连接基团：1)C1
‑
C8亚烷基；2)C3
‑
C8环烷基；3)芳烯；4)任选不饱和的含1
‑
3个杂原子的C3
‑
C8杂环亚烷基；5)—C(＝O)—；6)—O—；7)—N(R3)—；R3选自氢、C1
‑
C8烷基、C3
‑
C8环烷基、C1
‑
C8烷氧基、芳基、杂芳基或C3
‑
C8杂环烷基。6.根据权利要求1所述的亚胺吩嗪衍生偶联化合物，及其立体异构体、水合物、氘代物、酯、溶剂化物、晶型、代谢产物、药学上可接受的盐、前药，其中：A为以下任选的一种：利福霉素，恶唑烷酮，喹诺酮及其生物等排体，硝基咪唑，大环内酯，乙胺丁醇，氨基糖苷类抗生素或其药效团。7.根据权利要求1
‑
6所述的任意一种亚胺吩嗪衍生偶联化合物，及其立体异构体、水合物、氘代物、酯、溶剂化物、晶型、代谢产物、药学上可接受的盐、前药，选自下列化合物的任一种：N,5
‑
双(4
‑
氯苯基)
‑3‑
(((1
‑
(2
‑
(2
‑
甲基
‑5‑
硝基
‑
1H
‑
咪唑
‑1‑
基)乙基)哌啶
‑4‑
基)甲基)亚氨基)
‑
3,5
‑
二氢吩嗪
‑2‑
胺；2
‑
(2
‑
甲基
‑5‑
硝基
‑
1H
‑
咪唑
‑1‑
基)乙基((10
‑
(4
‑
氯苯基)
‑3‑
((4
‑
氯苯基)氨基)吩嗪
‑
2(10H)
‑
亚基)氨基)乙基)氨基甲酸酯；(S)
‑2‑
硝基
‑
6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
咪唑并[2,1
‑
b][1,3]恶嗪
‑6‑
基4
‑
((((10
‑
(4
‑
氯苯基)
‑3‑
((4
‑
氯苯基)氨基)吩嗪
‑
2(10H)
‑
亚基)氨基)甲基)哌啶
‑1‑
羧酸酯；(S)
‑
N,5
‑
双(4
‑
氯苯基)
‑3‑
(((1
‑
(4
‑
(((2
‑
硝基
‑
6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
咪唑并[2,1
‑
b][1,3]恶嗪
‑6‑
基)氧基)甲基)苄基)哌啶
‑4‑
基)甲基)亚氨基)
‑
3,5
‑
二氢吩嗪
‑2‑
胺；8
‑
(3
‑
((10
‑
(4
‑
氯苯基)
‑3‑
((4
‑
氯苯基)氨基)吩嗪
‑
2(10H)
‑
亚基)氨基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑1‑
环丙基
‑7‑
氟
‑9‑
甲基
‑4‑
氧代
‑
4H
‑
喹啉
‑3‑
羧酸；(R)
‑3‑
(4
‑
(4
‑
(((10
‑
(4
‑
氯苯基)
‑3‑
((4
‑
氯苯基)氨基)吩嗪
‑
2(10H)
‑
亚基)氨基)甲基)哌啶
‑1‑
基)
‑3‑
氟苯基)
‑5‑
(羟甲基)恶唑烷
‑2‑
酮；(S)
‑
N
‑
((3
‑
(4
‑
(4
‑
(((10
‑
(4
‑
氯苯基)
‑3‑
((4
‑
氯苯基)氨基)吩嗪
‑
2(10H)
‑
亚基)氨基)甲基)哌啶
‑1‑
基)
‑3‑
氟苯基)
‑2‑
氧恶唑烷
‑5‑
基)甲基)乙酰胺；(R)
‑3‑
(4
‑
(4
‑
(2
‑
((10
‑
(4
‑
氯苯基)
‑3‑
((4
‑
氯苯基)氨基)吩嗪
‑
2(10H)
‑
亚基)氨基)乙基)哌嗪
‑1‑
基)
‑3‑
氟...

【专利技术属性】
技术研发人员：马振坤，贺世杰，刘宇，孙靖，王唤，薛晓剑，庄志军，
申请(专利权)人：丹诺医药苏州有限公司，
类型：发明
国别省市：