一种哒嗪类化合物、其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种如式I所示的一种哒嗪类化合物及其立体异构体、或其药学上可接受的盐、其制备方法、组合物和应用。本发明专利技术的Tyk2抑制剂化合物及其异构体、或其药学可接受的盐能够降低Tyk2的酶活性，预防和/或治疗与Tyk2抑制有关的适应症，比如多发性硬化症、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、炎性肠病、系统性红斑狼疮、银屑病、银屑病性关节炎、克罗恩病、舍格伦综合征或硬皮病。综合征或硬皮病。综合征或硬皮病。

【技术实现步骤摘要】
一种哒嗪类化合物、其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种哒嗪类化合物、及其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其制备方法、组合物和应用。

技术介绍

[0002]Tyk2是JAK家族成员(其他成员包括JAK1，JAK2和JAK3)，负责参与IFN
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α、IL
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6、IL
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10和IL
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12信号传导。该基因负责编码酪氨酸激酶，更具体地说是非受体酪氨酸激酶的Janus激酶(JAKs)蛋白家族的成员。Tyk2可以磷酸化IL
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12、IL
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23和I型干扰素受体下游的STAT蛋白。Tyk2遗传变异与多种自身免疫疾病有关，失活的编码变异可导致多种免疫介导疾病，包括罗恩病、牛皮癣、系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎等。因此，靶向Tyk2抑制是抑制IL
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12、IL
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23和I型干扰素受体是治疗多种免疫介导疾病包括罗恩病、牛皮癣、系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎等的良好策略。
[0003]早期Tyk2抑制剂如Tofacitinib是首个口服JAK抑制剂，对JAK1、2、3亚型均有显著的抑制活性。对其它亚型如JAK1、JAK2和JAK3的活性抑制增加了tofacitinib的疗效，但同时也带来了较为严重的副作用，不良反应包括感染、结核、肿瘤、贫血、肝损伤及胆固醇增加等。百时美施贵宝公司开发的Tyk2抑制剂BMS
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986165(deucravacitinib)作为一种高选择性和有效的小分子抑制剂，通过稳定蛋白质的调节假激酶结构域来阻断受体介导的Tyk2激活，可以为身免疫疾病和自身炎性疾病例如银屑病、银屑病性关节炎、狼疮、狼疮性肾炎、舍格伦综合征(syndrome)、炎性肠病、克罗恩病(Crohn
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s disease)和强直性脊柱炎的患者带来显著的皮损清除率，持续改善生活质量，但是研究报告也显示有严重的不良反应事件，包括鼻咽炎、头痛、腹泻、恶心和上呼吸道感染等。
[0004]介于JAK抑制剂的良好疗效和多种靶点相关性严重副作用，开发一种安全性更高的Tyk2别构抑制剂药物用于银屑病等炎症性疾病的治疗具有巨大临床应用潜力。Nimbus Therapeutics(前身为Nimbus Discovery)与Schrodinger合作，正在开发包括NDI
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031301、NDI
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031407和NDI
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034858在内的口服别构酪氨酸激酶2抑制剂及其免疫疾病、炎性疾病包括克罗恩病和银屑病的潜在治疗方法；百济神州正在开发种高选择性的别构Tyk2抑制剂BGB
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23339，旨在靶向Tyk2上的调节性假激酶(JH2)结构域，在临床前研究中表现出很强的选择性，可有效抑制IL
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12、IL
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23和I型IFN等促炎细胞因子。
[0005]CN202010070932.9公开了用于治疗类风湿性关节炎、皮炎、银屑病、炎症性肠病的多环类衍生物抑制剂；WO2021202652公开了治疗Tyk2介导的疾病或紊乱的酪氨酸激酶2抑制剂；CN201680079065.7公开了用作IL
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12、IL
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23和/或IFNα响应的调节剂的咪唑并哒嗪化合物；CN202080011693.8公开了治疗炎性或自身免疫性疾病，包括多发性硬化症、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、炎性肠病、系统性红斑狼疮、银屑病、银屑病性关节炎、克罗恩病、舍格伦综合征或硬皮病的酰胺二取代的吡啶或哒嗪化合物。
[0006]本领域需要开发对Tyk2具有强效别构抑制作用、疗效好、副作用少的新型药物。

技术实现思路

[0007]本专利技术提供了一种新颖且高效的哒嗪类化合物及其立体异构体、或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用。
[0008]本专利技术人发现，该类化合物具有极强的别构Tyk2抑制活性，可以用于制备预防和/或治疗Tyk2抑制有关的适应症，包括多发性硬化症、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、炎性肠病、系统性红斑狼疮、银屑病、银屑病性关节炎、克罗恩病、舍格伦综合征或硬皮病。本专利技术基于以上发现而得以完成。
[0009]专利技术概述
[0010]为解决上述技术问题，本专利技术采取如下技术方案：
[0011]本专利技术一方面提供了式I所示的化合物及其立体异构体、或其药学上可接受的盐，
[0012][0013]其中，环A选自5
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至6
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元杂环基、5
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至6
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元单环芳基、5
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至6
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元单环杂芳基、8
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至10
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元双并环，所述8
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至10
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元双并环选自芳基并杂芳基、杂芳基并芳基、芳基并杂环基、杂环基并芳基、杂环基并杂芳基、杂芳基并杂环基、杂芳基并杂芳基、杂环基并杂环基；
[0014]R1选自为C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、炔基、氰基、卤素、
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NH2、
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C(O)CH3、
‑
NHC(O)CH3；
[0015]R2选自被0
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3个卤素取代的C1‑3烷基、CD3、CF3；
[0016]m为0、1、2、3，当m＝1、2、3，R1可以相同或不同。
[0017]优选地，所述环A选自以下基团：
[0018][0019]优选地，所述R1选自甲基、甲氧基、氰基、
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NH2、
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C(O)CH3、
‑
NHC(O)CH3。
[0020]优选地，所述R2选自甲基、CD3。
[0021]优选地，所述卤素为F、Cl、Br、I，优选为F；所述C1‑3烷基为直链烷基、支链烷基或环烷基；所述C1‑3烷氧基为直链烷基氧基、支链烷氧基或环烷基氧基。
[0022]优选地，所述化合物选自以下结构：
[0023][0024][0025][0026]本专利技术的化合物包括上述化合物但不限于这些化合物。
[0027]本专利技术还提供了一种制备式以上所述化合物及其异构体、或其药学可接受的盐的方法，包括以下步骤，但不限于这些方法：
[0028][0029]其中，SM通过取代反应得到I
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1，酸胺缩合反应得到I
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2，然后再先后Miyaura硼化反应、suzuki偶联反应、Buchwald
‑
Hartwig偶联反应可得到式I所示化合物；
[0030]R1、R2、A、m的定义如上面所述。
[0031]本专利技术还提供了一种药物组合物，其包含式I所述化合物及其立体异构体、或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.如式(I)所示的化合物及其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于，环A选自5
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至6
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元杂环基、5
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至6
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元单环芳基、5
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至6
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元单环杂芳基、8
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至10
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元双并环，所述8
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至10
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元双并环选自芳基并杂芳基、杂芳基并芳基、芳基并杂环基、杂环基并芳基、杂环基并杂芳基、杂芳基并杂环基、杂芳基并杂芳基、杂环基并杂环基；R1选自为C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、炔基、氰基、卤素、
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NH2、
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C(O)CH3、
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NHC(O)CH3；R2选自被0
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3个卤素取代的C1‑3烷基、CD3；m为0、1、2、3，当m＝1、2、3，R1可以相同或不同。2.根据权利要求1所述的化合物及其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述环A选自以下基团：3.根据权利要求1或2所述的化合物及其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R1选自甲基、甲氧基、氰基、
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NH2、
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C(O)CH3、
‑
NHC(O)CH3。
4.根据权利要求1或2所述的化合物及其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R2选自甲基、CD3、...

【专利技术属性】
技术研发人员：陆平波，韩磊，董思琪，俞成峰，刘兴，陆鑫，
申请(专利权)人：艾立康药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：