用于治疗与STING活性有关的疾病的化合物和组合物制造技术

本发明专利技术提供了抑制(例如拮抗)干扰素基因刺激物(STING)的化学实体(例如化合物或该化合物的药学上可接受的盐和/或水合物和/或共晶体和/或药物组合)。所述化学实体可用于例如治疗其中STING活化(例如，STING信号转导)的增加(例如，过度)促进对象(例如人)的病状、疾病或病症(例如癌症)的病态/或症状和/或进展的病状、疾病或病症。本发明专利技术还提供了包含该化学实体的组合物以及使用和制备该组合物的方法。实体的组合物以及使用和制备该组合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗与STING活性有关的疾病的化合物和组合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年7月15日提交的美国临时专利申请系列号63/052,080的权益，其公开内容通过引用全文纳入本文。


[0003]本专利技术提供了抑制(例如拮抗)干扰素基因刺激物(STING)的化学实体(例如化合物或该化合物的药学上可接受的盐和/或水合物和/或共晶体和/或药物组合)。所述化学实体可用于例如治疗其中STING活化(例如，STING信号转导)的增加(例如，过度)促进对象(例如人)的病状、疾病或病症(例如癌症)的病态/或症状和/或进展的病状、疾病或病症。本专利技术还提供了包含该化学实体的组合物以及使用和制备该组合物的方法。

技术介绍

[0004]STING，也称为跨膜蛋白173(TMEM173)和MPYS/MITA/ERIS，是在人体中由TMEM173基因编码的蛋白质。STING已显示在先天免疫中起作用。当细胞感染细胞内病原体(例如病毒，分枝杆菌和细胞内寄生虫)时，STING会诱导I型干扰素产生。由STING介导的I型干扰本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式I的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体：其中：Z、Y1、Y2和Y3独立地选自下组：CR1、(＝O)、N和NR2；X1选自下组：O、S、N、NR2和CR1；X2选自下组：O、S、N、NR4和CR5；条件是当Z、Y1和Y2中的每一个是CR1时，Y3不可以是N，或当Z、Y1、Y2和Y3中的每一个是CR1时，至少一个R1不是H；各独立地为单键或双键，条件是包含X1和X2的五元环是杂芳基，并且包含Z、Y1、Y2和Y3的六元环是芳基或杂芳基；各R1独立地选自下组：H；R
c
；R
g
；和
–
(L1)
b1
‑
R
g
；各R2独立地选自下组：H；R
d
；R
g
；和
–
(L2)
b2
‑
R
g
；R4选自下组：H和R
d
；R5选自下组：H；R
c
；和R
h
；R6选自下组：H；R
d
；和R
h
；环B是具有5个环原子的亚杂芳基，其中，1
‑
4个环原子是杂原子，其各自独立地选自下组：N、NH、N(R
d
)、O和S，其中，环B的亚杂芳基任选地被独立地选自下组的1
‑
2个取代基取代：氧代和R
c
，条件是环B通过环碳原子与C(＝O)NR6基团连接；各L
A
独立地选自下组：C1‑3亚烷基，其任选地被1
‑
4个R
a1
取代；
‑
O
‑
；
‑
NH
‑
；
‑
NR
d
；
‑
S(O)0‑2；和C(O)；a1是0、1、2或3；环C选自下组：
·
C3‑
12
环烷基或C3‑
12
环烯基，其各自任选地被独立地选自下组的1
‑
4个取代基取代：氧代和R
c
；
·
具有3
‑
12个环原子的杂环基或杂环烯基，其中1
‑
3个环原子是杂原子，其各自独立地选自下组：N、N(H)、N(R
d
)、O和S(O)0‑2，并且所述杂环基或杂环烯基任选地被独立地选自下组的1
‑
4个取代基取代：氧代和R
c
；
·
具有5
‑
12个环原子的杂芳基，其中1
‑
4个环原子是杂原子，其各自独立地选自下组：N、N(H)、N(R
d
)、O和S(O)0‑2，并且其中所述杂芳基任选地被1
‑
4个R
c
取代；和
·
C6‑
10
芳基，其任选地被1
‑
4个R
c
取代；每次出现的R
a
和R
a1
独立地选自下组：
–
OH；
‑
卤素；
–
NR
e
R
f
；C1‑4烷氧基；C1‑4卤代烷氧基；
‑
C(＝O)O(C1‑4烷基)；
‑
C(＝O)(C1‑4烷基)；
‑
C(＝O)OH；
‑
CONR
’
R”；
‑
S(O)1‑2NR
’
R”；
‑
S(O)1‑2(C1‑4烷基)；和氰基；
每次出现的R
c
独立地选自下组：卤素；氰基；任选地被1
‑
6个独立选择的R
a
取代的C1‑
10
烷基；C2‑6烯基；C2‑6炔基；C1‑4烷氧基；C1‑4卤代烷氧基；
‑
S(O)1‑2(C1‑4烷基)；
‑
S(O)(＝NH)(C1‑4烷基)；
‑
NR
e
R
f
；
–
OH；
‑
S(O)1‑2NR
’
R”；
‑
C1‑4硫代烷氧基；
‑
NO2；
‑
C(＝O)(C1‑
10
烷基)；
‑
C(＝O)O(C1‑4烷基)；
‑
C(＝O)OH；
‑
C(＝O)NR
’
R”；和
–
SF5；每次出现的R
d
独立地选自下组：C1‑6烷基，其任选地被1
‑
3个独立选择的R
a
取代；
‑
C(O)(C1‑4烷基)；
‑
C(O)O(C1‑4烷基)；
‑
CONR
’
R”；
‑
S(O)1‑2NR
’
R”；
‑
S(O)1‑2(C1‑4烷基)；
‑
OH；和C1‑4烷氧基；每次出现的R
e
和R
f
独立地选自下组：H；C1‑6烷基，其任选地被独立地选自下组的1
‑
3个取代基取代：NR
’
R”、
‑
OH和R
i
；
‑
C(O)(C1‑4烷基)；
‑
C(O)O(C1‑4烷基)；
‑
CONR
’
R”；
‑
S(O)1‑2NR
’
R”；
‑
S(O)1‑2(C1‑4烷基)；
‑
OH；和C1‑4烷氧基；每次出现的R
g
独立地选自下组：
·
C3‑
12
环烷基或C3‑
12
环烯基，其各自任选地被独立地选自下组的1
‑
4个取代基取代：氧代、R
c
、R
h
和
–
(L
g
)
bg
‑
R
h
；
·
具有3
‑
12个环原子的杂环基或杂环烯基，其中1
‑
3个环原子是杂原子，其各自独立地选自下组：N、N(H)、N(R
d
)、O和S(O)0‑2，并且所述杂环基或杂环烯基任选地被独立地选自下组的1
‑
4个取代基取代：氧代、R
c
、R
h
和
–
(L
g
)
bg
‑
R
h
；
·
具有5
‑
12个环原子的杂芳基，其中1
‑
4个环原子是杂原子，其各自独立地选自下组：N、N(H)、N(R
d
)、O和S(O)0‑2，并且其中所述杂芳基任选地被独立地选自下组的1
‑
4个取代基取代：R
c
、R
h
和
–
(L
g
)
bg
‑
R
h
；和
·
C6‑
10
芳基，其任选地被独立地选自下组的1
‑
4个取代基取代：R
c
、R
h
和
–
(L
g
)
bg
‑
R
h
；每次出现的R
h
独立地选自下组：
●
C3‑
12
环烷基或C3‑
12
环烯基，其各自任选地被1
‑
4个R
i
取代；
·
具有3
‑
12个环原子的杂环基或杂环烯基，其中1
‑
3个环原子是杂原子，其各自独立地选自下组：N、N(H)、N(R
d
)、O和S(O)0‑2，并且其中所述杂环基或杂环烯基任选地被1
‑
4个R
i
取代；
·
具有5
‑
12个环原子的杂芳基，其中1
‑
4个环原子是杂原子，其各自独立地选自下组：N、N(H)、N(R
d
)、O和S(O)0‑2，并且其中所述杂芳基任选地被1
‑
4个R
i
取代；和
·
C6‑
10
芳基，其任选地被1
‑
4个R
i
取代；每次出现的R
i
独立地选自下组：C1‑6烷基；C1‑4卤代烷基；C1‑4烷氧基；C1‑4卤代烷氧基；C1‑6烷基
‑
O
‑
C1‑6烷基
‑
；C1‑4卤代烷基
‑
O
‑
C1‑6烷基
‑
；卤代；氰；
‑
OH；
‑
NR
’
R”；和C3‑6环烷基；每次出现的L1、L2和L
g
独立地选自下组：
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
NR
d
、
‑
S(O)0‑2、C(O)和任选地被1
‑
3个R
a
取代的C1‑3亚烷基；b1、b2和bg各自独立地为1、2或3；和每次出现的R
’
和R”独立地选自下组：H；
‑
OH；和C1‑4烷基。2.一种式II的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体：
其中：X1选自下组：O、S、N、NR2和CR1；X2选自下组：O、S、N、NR4和CR5；每个独立地为单键或双键，条件是包含X1和X2的五元环是杂芳基；R1选自下组：H；R
c
；R
g
；和
–
(L1)
b1
‑
R
g
；R2选自下组：H；R
d
；R
g
；和
–
(L2)
b2
‑
R
g
；R4选自下组：H和R
d
；R5选自下组：H；R
c
；和R
h
；R6选自下组：H；R
d
；和R
h
；环B是具有5个环原子的亚杂芳基，其中，1
‑
4个环原子是杂原子，其各自独立地选自下组：N、NH、N(R
d
)、O和S，其中，环B的亚杂芳基任选地被独立地选自下组的1
‑
2个取代基取代：氧代和R
c
，条件是环B通过环碳原子与C(＝O)NR6基团连接；各L
A
独立地选自下组：C1‑3亚烷基，其任选地被1
‑
4个R
a1
取代；
‑
O
‑
；
‑
NH
‑
；
‑
NR
d
；
‑
S(O)0‑2；和C(O)；a1是0、1、2或3；环C选自下组：
·
C3‑
12
亚环烷基或C3‑
12
亚环烯基，其各自任选地被独立地选自下组的1
‑
4个取代基取代：氧代和R
c
；
·
具有3
‑
12个环原子的亚杂环基或亚杂环烯基，其中1
‑
3个环原子是杂原子，其各自独立地选自下组：N、N(H)、N(R
d
)、O和S(O)0‑2，并且所述亚杂环基或亚杂环烯基任选地被独立地选自下组的1
‑
4个取代基取代：氧代和R
c
；
·
具有5
‑
12个环原子的杂芳基，其中1
‑
4个环原子是杂原子，其各自独立地选自下组：N、N(H)、N(R
d
)、O和S(O)0‑2，并且其中所述亚杂芳基任选地被1
‑
4个R
c
取代；和
·
C6‑
10
芳基，其任选地被1
‑
4个R
c
取代；每次出现的R
a
和R
a1
独立地选自下组：
–
卤素；
–
NR
e
R
f
；C1‑4烷氧基；C1‑4卤代烷氧基；
‑
C(＝O)O(C1‑4烷基)；
‑
C(＝O)(C1‑4烷基)；
‑
C(＝O)OH；
‑
CONR
’
R”；
‑
S(O)1‑2NR
’
R”；
‑
S(O)1‑2(C1‑4烷基)；和氰基；每次出现的R
c
独立地选自下组：卤素；氰基；任选地被1
‑
6个独立选择的R
a
取代的C1‑
10
烷基；C2‑6烯基；C2‑6炔基；C1‑4烷氧基；C1‑4卤代烷氧基；
‑
S(O)1‑2(C1‑4烷基)；
‑
S(O)(＝NH)(C1‑4烷基)；
‑
NR
e
R
f
；
–
OH；
‑
S(O)1‑2NR
’
R”；
‑
C1‑4硫代烷氧基；
‑
NO2；
‑
C(＝O)(C1‑
10
烷基)；
‑
C(＝O)O(C1‑4烷基)；
‑
C(＝O)OH；
‑
C(＝O)NR
’
R”；和
–
SF5；每次出现的R
d
独立地选自下组：C1‑6烷基，其任选地被1
‑
3个独立选择的R
a
取代；
‑
C(O)(C1‑4烷基)；
‑
C(O)O(C1‑4烷基)；
‑
CONR
’
R”；
‑
S(O)1‑2NR
’
R”；
‑
S(O)1‑2(C1‑4烷基)；
‑
OH；和C1‑4烷
氧基；每次出现的R
e
和R
f
独立地选自下组：H；C1‑6烷基，其任选地被独立地选自下组的1
‑
3个取代基取代：NR
’
R”、
‑
OH和R
i
；
‑
C(O)(C1‑4烷基)；
‑
C(O)O(C1‑4烷基)；
‑
CONR
’
R”；
‑
S(O)1‑2NR
’
R”；
‑
S(O)1‑2(C1‑4烷基)；
‑
OH；和C1‑4烷氧基；每次出现的R
g
独立地选自下组：
·
C3‑
12
环烷基或C3‑
12
环烯基，其各自任选地被独立地选自下组的1
‑
4个取代基取代：氧代、R
c
、R
h
和
–
(L
g
)
bg
‑
R
h
；
·
具有3
‑
12个环原子的杂环基或杂环烯基，其中1
‑
3个环原子是杂原子，其各自独立地选自下组：N、N(H)、N(R
d
)、O和S(O)0‑2，并且所述杂环基或杂环烯基任选地被独立地选自下组的1
‑
4个取代基取代：氧代、R
c
、R
h
和
–
(L
g
)
bg
‑
R
h
；具有5
‑
12个环原子的杂芳基，其中1
‑
4个环原子是杂原子，其各自独立地选自下组：N、N(H)、N(R
d
)、O和S(O)0‑2，并且其中所述杂芳基任选地被独立地选自下组的1
‑
4个取代基取代：R
c
、R
h
和
–
(L
g
)
bg
‑
R
h
；和C6‑
10
芳基，其任选地被独立地选自下组的1
‑
4个取代基取代：R
c
、R
h
和
–
(L
g
)
bg
‑
R
h
；每次出现的R
h
独立地选自下组：
·
C3‑
12
环烷基或C3‑
12
环烯基，其各自任选地被1
‑
4个R
i
取代；
·
具有3
‑
12个环原子的杂环基或杂环烯基，其中1
‑
3个环原子是杂原子，其各自独立地选自下组：N、N(H)、N(R
d
)、O和S(O)0‑2，并且其中所述杂环基或杂环烯基任选地被1
‑
4个R
i
取代；
·
具有5
‑
12个环原子的杂芳基，其中1
‑
4个环原子是杂原子，其各自独立地选自下组：N、N(H)、N(R
d
)、O和S(O)0‑2，并且其中所述杂芳基任选地被1
‑
4个R
i
取代；和
·
C6‑
10
芳基，其任选地被1
‑
4个R
i
取代；每次出现的R
i
独立地选自下组：C1‑6烷基；C1‑4卤代烷基；C1‑4烷氧基；C1‑4卤代烷氧基；C1‑6烷基
‑
O
‑
C1‑6烷基
‑
；C1‑4卤代烷基
‑
O
‑
C1‑6烷基
‑
；卤代；氰；
‑
OH；
‑
NR
’
R”；和C3‑6环烷基；每次出现的L1、L2和L
g
独立地选自下组：
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
NR
d
、
‑
S(O)0‑2、C(O)和任选地被1

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：艾福姆德尤股份有限公司，
类型：发明
国别省市：