一种含苯并氮杂环侧链的三氮唑醇类抗真菌化合物及其制备方法与用途技术

本发明专利技术属于医药领域，公开了结构如式I所示的含苯并氮杂环侧链的三氮唑醇类化合物，其外消旋体、R型异构体、S型异构体、药学上可接受的盐，R1和R2分别独立的代表氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、碘、硝基；n为2～10的整数；X代表N、CH；Y代表N、CH。本发明专利技术化合物的体外抗真菌活性优于临床药物，对临床唑类药物的耐药真菌株敏感性好，且对真菌14α

【技术实现步骤摘要】
一种含苯并氮杂环侧链的三氮唑醇类抗真菌化合物及其制备方法与用途


[0001]本专利技术属于抗真菌药物领域，具体涉及一种含苯并氮杂环侧链的三氮唑醇类抗真菌化合物及其制备方法与在制备防治真菌感染药物中的应用。

技术介绍

[0002]由于免疫抑制剂、广谱抗生素等的大量使用，深部真菌感染的发生率大幅度上升，已成为一种具有较高致死率的临床常见病。目前，临床上用于抗真菌的药物种类有限，主要是唑类、多烯类、棘白菌素类，且部分药物存在抗菌谱窄、副作用大等问题。而一线抗深部真菌感染药物如氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等由于大量应用，耐药性问题严重，常常不能满足临床需要。因此，开发高效、广谱和低毒，特别是对临床耐药株敏感的新型抗真菌药物具有重要意义。
[0003]14α
‑
去甲基化酶(CYP51)是临床上用来治疗侵袭性真菌感染的主要靶点。唑类药物是一类代表性的CYP51酶抑制剂，是临床上使用最广泛的抗真菌药物，包括氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等。但受耐药作用的影响，唑类药物抗菌效果逐步下降，各类菌株对抗菌药物产生耐药作用的机制复杂而多变。因此，对唑类药物结构进行合理修饰，开发新型唑类CYP51靶向小分子抑制剂是解决问题的重要途径之一。构效关系研究表明唑类侧链与CYP51底物进出通道中的氨基酸残基相互作用，不同的疏水性和氢键作用可能会使小分子在提高药效力、逆转耐药性和治愈霉菌感染等方面具有优势。例如伊曲康唑和泊沙康唑由于具有长侧链结构，不仅能有效治疗念珠菌病，还能治疗曲霉病和隐球菌病。因此，设计不同类型及长度侧链的唑类CYP51抑制剂是开发新型唑类药物的一个有效途径。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的在于解决临床上抗真菌药物的不足，提供高效、广谱和低毒的抗真菌药物。本专利技术基于氟康唑核心骨架合成了一种新型含苯并氮杂环侧链的三氮唑醇类抗真菌化合物或其药学上可接受的盐。
[0005]本专利技术的目的是通过以下技术方案实现的：
[0006]结构如式I所示的含苯并氮杂环侧链的三氮唑醇类化合物，其外消旋体、R型异构体、S型异构体、药学上可接受的盐：
[0007][0008]其中：R1和R2分别独立的代表氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、碘、硝基；
[0009]nX为代2表～N1、0C的H整；数；
[0010]Y代表N、CH。
[0011]优选的，R1代表氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、碘、硝基；R2代表氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、硝基；
[0012]n为2～10的整数；
[0013]X代表N、CH；
[0014]Y代表N、CH。
[0015]更优选的，R1代表氢、甲基、甲氧基、氯、溴、硝基、碘；R2代表氢、氟、氯、溴；
[0016]n为2～4的整数；
[0017]X代表N、CH；
[0018]Y代表N、CH。
[0019]具体的，结构如下所示的含苯并氮杂环侧链的三氮唑醇类化合物，其外消旋体、R型异构体、S型异构体、药学上可接受的盐：
[0020][0021][0022][0023]所述的药学上可接受的盐包括但不限于式I所示的化合物的盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、马来酸盐、富马酸盐、枸橼酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸或醋酸盐。
[0024]本专利技术的另一目的是提供一种所述的含苯并氮杂环侧链的三氮唑醇类化合物的制备方法，合成路线为：
[0025][0026]其中，R1、R2、n、X、Y如前所述；
[0027]具体包括如下步骤：
[0028]步骤(1)、制备1
‑
(2,4
‑
二氟苯基)
‑2‑
(1H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑1‑
基)乙烷
‑1‑
酮(化合物H3)：化合物H1与化合物H2的摩尔比为1:1.3，化合物H1与碳酸钾的摩尔比为1:1.3，化合物H1与TEBA的摩尔比为37：1，反应溶剂为二氯甲烷，反应温度为室温(25
±
5℃)，反应时间为10
‑
20小时；
[0029]步骤(2)、制备1
‑
[2
‑
(2,4
‑
二氟苯基)
‑
2,3
‑
环氧丙基]‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑甲烷磺酸盐(化合物H4)：化合物H3与三甲基氧化硫碘的摩尔比为1:1，化合物H3与三甲基十六烷基溴化铵的摩尔比为40:1，化合物H3与氢氧化钠的摩尔比为1:3，化合物H3与甲烷磺酸的摩尔比为1:1，反应溶剂为甲苯，反应温度为60℃，反应时间时间为3
‑
5小时；
[0030]步骤(3)、制备化合物H7：式H5所示的杂环胺与式H6所示的二溴烷烃的摩尔比为1:3，式H5所示的的杂环胺与氢化钠的摩尔比为1:2.5，反应溶剂为二甲亚砜，反应温度为室温(25
±
5℃)，反应时间为5
‑
10小时，得到化合物H7；
[0031]步骤(4)、制备化合物H8：化合物H7与碳酸钾的摩尔比为1:2，化合物H7与哌嗪的摩尔比为1:6，反应溶剂为乙腈，反应温度为室温(25
±
5℃)，反应时间为15
‑
20小时，得到化合物H8；
[0032]步骤(5)、制备式I所示的含苯并氮杂环侧链的三氮唑醇类化合物：化合物H4与化合物H8的摩尔比为1:1.25，化合物H4与三乙胺的摩尔比为1:3.3，反应溶剂为乙醇，反应温度为80℃，反应时间为10
‑
20小时，得到含苯并氮杂环侧链的三氮唑醇类化合物。
[0033]本专利技术所述的含苯并氮杂环侧链的三氮唑醇类化合物对多种念珠菌、烟曲霉和隐球菌均表现出良好的活性，对临床唑类药物的耐药真菌株敏感性好，且部分体外抗真菌活性优于临床药物，对真菌14α
‑
去甲基化酶(CYP51)选择性高，毒副作用小；高浓度下未表现出溶血作用，安全性好；且本专利技术化合物不易使真菌产生耐药性，显著优于氟康唑。说明本专利技术化合物具有良好的开发应用前景。
[0034]本专利技术的另一个目的是提供所述的含苯并氮杂环侧链的三氮唑醇类化合物或其外消旋体、R型异构体、S型异构体、药学上可接受的盐在制备抗真菌药物中的用途。
[0035]优选的，所述的用途为在制备治疗真菌感染引起的浅部或深部感染疾病药物中的用途。
[0036]所述的真菌为不耐药真菌或耐药真菌。优选的，所述的真菌为不耐药真菌或耐药的念珠菌属、隐球菌属、曲霉菌属真菌。具体的，所述的真菌包括但不限于标准菌：白色念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌、季也蒙念珠菌、光滑念珠菌、新型隐球菌、烟曲霉菌。白色念珠菌临床分离株：CA24D，CA102，CA901，CA112869；外排泵过表达株：YEM13，YEM15。
[0037]本专利技术的另一个目的是提供本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.结构如式I所示的含苯并氮杂环侧链的三氮唑醇类化合物，其外消旋体、R型异构体、S型异构体、药学上可接受的盐：其中：R1和R2分别独立的代表氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、碘、硝基；n为2～10的整数；X代表N、CH；Y代表N、CH。2.根据权利要求1所述的含苯并氮杂环侧链的三氮唑醇类化合物，其特征在于：R1代表氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、硝基、碘；R2代表氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、硝基；n为2～10的整数；X代表N、CH；Y代表N、CH。3.根据权利要求2所述的含苯并氮杂环侧链的三氮唑醇类化合物，其特征在于：R1代表氢、甲基、甲氧基、氯、溴、硝基、碘；R2代表氢、氟、氯、溴；n为2～4的整数；X代表N、CH；Y代表N、CH。4.结构如下所示的含苯并氮杂环侧链的三氮唑醇类化合物，其外消旋体、R型异构体、S型异构体、药学上可接受的盐：
5.根据权利要求1
‑
4任一项所述的含苯并氮杂环侧链的三氮唑醇类化合物，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：孔令义，杨鸣华，朱盼虎，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：