一种吲哚氧乙酰胺类衍生物、包含其的药物组合物及其应用制造技术

本发明专利技术提供一种吲哚氧乙酰胺类衍生物、包含其的药物组合物及其应用，吲哚氧乙酰胺类衍生物具有如式（Ⅰ）所示的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，式（Ⅰ）吲哚氧乙酰胺类衍生物具有B3GAT3抑制活性，对于治疗肝癌具有重要的应用价值。对于治疗肝癌具有重要的应用价值。

【技术实现步骤摘要】
一种吲哚氧乙酰胺类衍生物、包含其的药物组合物及其应用


[0001]本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种吲哚氧乙酰胺类衍生物、包含其的药物组合物及其应用

技术介绍

[0002]肝癌是全球第七大常见癌症也是导致全世界癌症相关死亡的第二大主要原因，肝癌目前的治疗方法主要是手术治疗和靶向药物治疗。目前肝癌治疗的一线药物主要包括索拉非尼，瑞伐非尼，5
‑
FU等，虽然取得了有益的治疗效果，但随着给药时间的延长会使癌细胞会产生耐药性，从而无效，并且患者会出现严重的副反应，因此目前尚无完善的肝癌全身化疗方案。
[0003]β
‑
1,3
‑
葡萄糖醛酸转移酶I(beta
‑
1,3
‑
glucuronyltransferase 3,B3GAT3,)是参与硫酸乙酰肝素和硫酸软骨素生物合成的必需酶，是负责硫酸化糖胺聚糖生物合成的第一个克隆的糖基转移酶，包括肝素/硫酸乙酰肝素、硫酸软骨素和硫酸皮肤素，在己糖醛酸
‑
糖胺聚糖链的整体合成中起着门控作用。蛋白聚糖(PG)是一种结构多样的多聚阴离子分子，分布广泛在细胞表面和组织中的细胞外基质上，可以直接影响细胞周期。在参与肿瘤细胞功能的众多大分子中，PG对肿瘤组织新生血管的形成和恶性细胞的增殖起着重要作用。B3GAT3作为一种糖基转移酶，在蛋白聚糖(PG)生物合成中扮演重要角色。研究表明，B3GAT3在肝癌中过度表达且不利于病后恢复，在敲除了HepG2细胞中的B3GAT3后，肝癌细胞增殖、迁移和侵袭都受到了抑制，并逆转了上皮细胞
‑
间充质转化(EMT)过程。开发新型具有抑制B3GAT3作用的药物不仅能够为肝癌治疗提出新思路，而且也有望克服已上市相关药物的副作用，具有广阔的应用前景和实用价值。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的在于提供一种能够抑制B3GAT3的化合物，还提供包含其的药物组合物及其应用。
[0005]为了实现上述目的，本专利技术所采用的技术方案为：
[0006]一种吲哚氧乙酰胺类衍生物，它包括如式(Ⅰ)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，
[0007][0008]式(Ⅰ)中，R为2和/3位的取代基，R独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、酰胺基、
取代或未取代的C1‑6酯基、取代或未取代的C1‑6酸基、或
[0009]R4选自选自
[0010]R3是氢原子或C1‑6烷基。
[0011]所述药学上可接受的盐包括与下列酸形成的盐：盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、醋酸、三氟乙酸、丙酮酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、马来酸、苯磺酸或琥珀酸。
[0012]作为技术方案的进一步改进，它为式(Ⅱ)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，
[0013][0014]式(Ⅱ)中，
[0015]R1选自氢原子、卤素原子、氰基、氨基、甲酸甲酯基、甲酸基、或R4选自选自
[0016]R2是氢原子、甲酸甲酯基或甲酸基；
[0017]R3是氢原子或甲基。
[0018]本专利技术化合物的制备方法，包括如下步骤：
[0019][0020]其中，
[0021]步骤A：化合物Int1与二碳酸二叔丁酯在碱性二氯甲烷反应得到得到化合物Int2；
[0022]步骤B：化合物Int2在三甲基铝的二氯甲烷中与2
‑
氯
‑4‑
甲基苯胺反应得到化合物Int3；
[0023]步骤C：化合物Int3与三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯作用下转化为Int4；
[0024]步骤D；化合物Int4在三氟乙酸作用下脱去Boc基团得到化合物Int5；
[0025]步骤E：取代吲哚在乙醚中与草酰氯作用得到化合物Int6；
[0026]步骤F：化合物Int6与Int5在N,N
‑
二甲基甲酰胺中反应得到通式(I)部分化合物；
[0027]步骤G：5
‑
硝基吲哚经过还原反应得到化合物Int7；
[0028]步骤H：化合物Int7与二碳酸二叔丁酯在碱性二氯甲烷反应得到得到化合Int8。
[0029]步骤I：化合物In8在乙醚中与草酰氯作用得到化合物Int9；
[0030]步骤J：化合物Int9与Int5在N,N
‑
二甲基甲酰胺中反应得到化合物Int10；
[0031]步骤K：化合物Int10在三氟乙酸作用下脱去Boc基团得到化合物Int11；
[0032]步骤L：化合物Int11与不同的取代羧基经酸胺缩合得到通式(I)部分化合物。
[0033]作为技术方案的进一步改进，所述卤素为氟原子或溴原子。
[0034]作为技术方案的进一步改进，它选自以下任一种化合物，
[0035](2R)
‑
N
‑
(3
‑
(2
‑
((1
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲基苯基)
‑2‑
氧代吡咯烷
‑3‑
基)氨基)
‑2‑
氧乙酰基)
‑
1H
‑
吲哚
‑5‑
基)双环[2.2.1]庚
‑5‑
烯
‑2‑
甲酰胺；
[0036]叔丁基(2S，4R)
‑2‑
((3
‑
(2
‑
((1
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲基苯基)
‑2‑
氧代吡咯烷
‑3‑
基)氨基)
‑2‑
氧乙酰基)
‑
1H
‑
吲哚
‑5‑
基)氨基甲酰基)
‑4‑
羟基吡咯烷
‑1‑
甲酸酯；
[0037]2S，4R)
‑
N
‑
(3
‑
(2
‑
((1
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲基苯基)
‑2‑
氧代吡咯烷
‑3‑
基)氨基)
‑2‑
氧乙酰基)
‑
1H
‑
吲哚
‑5‑
基)
‑4‑
羟基吡咯烷
‑2‑
甲酰胺；
[0038]2‑
(5
‑
(2
‑
((1r，3R，5S)
‑
金刚烷
‑1‑
基)乙酰胺)
‑
1H
‑
吲哚
‑3‑
基)
‑
N
‑
(1
‑
(2
‑
氯<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种吲哚氧乙酰胺类衍生物，它包括如式(Ⅰ)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，式(Ⅰ)中，R为2和/3位的取代基，R独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、酰胺基、取代或未取代的C1‑6酯基、取代或未取代的C1‑6酸基、或R4选自选自R3是氢原子或C1‑6烷基。2.根据权利要求1所述的吲哚氧乙酰胺类衍生物，其特征在于，它为式(Ⅱ)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，式(Ⅱ)中，R1选自氢原子、卤素原子、氰基、氨基、甲酸甲酯基、甲酸基、或R4选自
R2是氢原子、甲酸甲酯基或甲酸基；R3是氢原子或甲基。3.根据权利要求2所述的吲哚氧乙酰胺类衍生物，其特征在于，所述卤素为氟原子或溴原子。4.根据权利要求1
‑
3任一项所述的含取代吲哚氧乙酰胺类衍生物，其特征在于，它选自以下任一种化合物，(2R)
‑
N
‑
(3
‑
(2
‑
((1
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲基苯基)
‑2‑
氧代吡咯烷
‑3‑
基)氨基)
‑2‑
氧乙酰基)
‑
1H
‑
吲哚
‑5‑
基)双环[2.2.1]庚
‑5‑
烯
‑2‑
甲酰胺；叔丁基(2S，4R)
‑2‑
((3
‑
(2
‑
((1
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲基苯基)
‑2‑
氧代吡咯烷
‑3‑
基)氨基)
‑2‑
氧乙酰基)
‑
1H
‑
吲哚
‑5‑
基)氨基甲酰基)
‑4‑
羟基吡咯烷
‑1‑
甲酸酯；2S，4R)
‑
N
‑
(3
‑
(2
‑
((1
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲基苯基)
‑2‑
氧代吡咯烷
‑3‑
基)氨基)
‑2‑
氧乙酰基)
‑
1H
‑
吲哚
‑5‑
基)
‑4‑
羟基吡咯烷
‑2‑
甲酰胺；2
‑
(5
‑
(2
‑
((1r，3R，5S)
‑
金刚烷
‑1‑
基)乙酰胺)
‑
1H
‑
吲哚
‑3‑
基)
‑
N
‑
(1
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲基苯基)
‑2‑
氧代吡咯烷
‑3‑
基)
‑2‑
氧代乙酰胺；2
‑
(5
‑
(2
‑
(苯并[d][1,3]二氧代醇
‑5‑
基)乙酰胺)
‑
1H
‑
吲哚
‑3‑
基)
‑
N
‑
(1
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲基苯基)
‑2‑
氧代吡咯烷
‑3‑
基)
‑2‑
氧代乙酰胺；叔丁基(3
‑
(2
‑
((1
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲基苯基)
‑2‑
氧代吡咯烷
‑3‑
基)氨基)
‑2‑
氧乙酰基)
‑
1H
‑
吲哚
‑5‑
基)氨基甲酸酯；2
‑
(5
‑
氨基
‑
1H
‑
吲哚
‑3‑
基)
‑
N
‑
(1
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲基苯基)
‑2‑
氧代吡咯烷
‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：张大永，尹浩，杨勇，张梦晗，戴蓓英，田路路，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：