阿哌沙班在治疗糖尿病足药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及一种药物的新用途，具体是阿哌沙班对糖尿病足的治疗作用。本发明专利技术所进行的临床试验研究表明，阿哌沙班作为一种强效、口服有效的可逆、直接、高选择性的Xa因子活性位点抑制剂，可以抑制游离及与血栓结合的Xa因子，并抑制凝血酶原酶活性。通过对Xa因子的抑制，阿哌沙班抑制凝血酶的产生，并抑制血栓形成，进一步改善红细胞变形性，降低全血和血浆粘度，促进肢端血循环，从而达到对糖尿病足的良好治疗效果。

Application of Shaaban in the treatment of diabetic foot drugs

The invention relates to a new use of medicine, in particular to the therapeutic action of Shaaban on diabetic foot. Clinical trials of the invention are that of a factor Xa inhibitor active site of Shaaban as a potent, reversible and effective oral direct, high selectivity, and can inhibit the free Xa factor and thrombosis combined, and inhibition of prothrombinase activity. Through the inhibition of factor Xa, a Shaaban of inhibition of thrombin generation and inhibition of thrombosis, improve the erythrocyte deformability, reduce blood viscosity and plasma viscosity, promote limb blood circulation, so as to achieve a good therapeutic effect on diabetic foot.

【技术实现步骤摘要】
阿哌沙班在治疗糖尿病足药物中的应用
本专利技术涉及一种药物的新用途，具体是阿哌沙班在糖尿病足治疗药物中的应用。
技术介绍
糖尿病是目前危害人类健康的主要疾病之一，是一种以慢性高血糖为特征的终身性代谢性疾病。长期的血糖增高可导致大血管、微血管受损并危及心、脑、肾、周围神经、眼睛、足等，从而引起多种并发症，其严重的致残、致死率，严重降低了糖尿病患者的生活质量，也威胁着患者的生病。糖尿病足（DF）是最严重的糖尿病并发症之一。足部问题是糖尿病患者入院常见的原因之一，约50%的老年患者2型糖尿病的危险因素为足部问题，约15%的糖尿病患者将在其生活的10年内发病，10年以上的糖尿病患者发生足溃疡或坏疽可达66.7%。相关报道约49.5%的糖尿病患者会继发为糖尿病足患者。糖尿病足患者的主要临床表现为下肢感染溃疡和深部组织损伤达到一定程度时就需要截肢。因此，预防和治疗糖尿病足是至关重要的社会问题。糖尿病足的基本病理特征：微循环功能性改变，内皮损伤，基底膜增厚，血液黏稠度增高，红细胞聚集，血小板粘附和聚集，致微血栓形成，是微血管病变的主要过程。糖尿病微血管病变共同的病理基础是微血管的功能和结构改变，而周细胞的丢失可能是微血管病变的最早期表现。糖尿病患者肢体末端微血管病变表现为微血管基底膜增厚、内皮细胞增生。微血管形态改变，形成微血管瘤，加之血黏度增高，血流细胞聚集，同时微血管变粗糙，管腔狭窄，甚至完全闭塞，从而引起微循环障碍。糖尿病足的形成是一个多因素多环节参与的病理过程。发病机制目前尚不完全清楚，主要与血管病变、神经病变、感染、创面愈合延迟等密切相关。多种因素可导致糖尿病微血管病变的发生和发展，长期的高血糖导致糖基化终末产物水平上升，糖基化终末产物与其特异性受体结合后激活细胞内的蛋白激酶C，引发氧化应激反应，导致细胞内一系列生理生化改变和血管功能障碍，从而产生糖尿病微血管病变。糖尿病足患者常因肢端动脉硬化狭窄造成动脉供血不足或静脉回流受阻，微循环障碍造成肢端组织缺氧。血小板聚集，纤维蛋白原增多，血液粘滞性增高使血流缓慢，促进凝血功能加强，造成血栓形成，堵塞血管，使肢端循环障碍。加之患者有外周神经受损，感觉迟钝，易导致足外伤未被及时发现，一旦感染创口愈合困难并易扩大蔓延。糖尿病足的治疗需严格控制血糖，积极纠正酮症酸中毒、低蛋白血症、心、脑、肾并发症及影响坏疽愈合的各种不良因素。临床常用降糖药物主要包括(1)双胍类(如二甲双胍等)；(2)磺脲类(如格列美脲、格列本脲、格列齐特和格列喹酮等)：(3)噻唑烷二酮类(如罗格列酮和吡格列酮等)；(4)苯甲酸衍生物类(如瑞格列奈和那格列奈等)；(5)α-葡萄糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖和伏格列波糖等)；(6)胰岛素类。(7)DPP-4抑制剂等。此外，还需积极采用改善微循环的药物：主要有（1）醛糖还原酶抑制剂：ARI)：目前ARI主要有托瑞司他、依帕司他等。研究表明，ARI对AR有很强的抑制作用，可纠正多元醇代谢紊乱，减少血管内皮细胞氧化应激，纠正微血管、血流动力学异常，进而改善微循环障碍。（2）抗氧化剂：为防治氧自由基对机体的损害，目前已有如维生素C、α-硫辛酸、褪黑素、L-丙酰-肉毒碱等多种抗氧化剂。（3）蛋白激酶C抑制剂（PKCI）：PKCI可抑制PKC过度活跃从而防治血管功能异常。在上述治疗的基础上，糖尿病足的病情控制仍旧不理想，临床上亟待开发新的辅助药物用于进一步的治疗。
技术实现思路
针对上述存在的问题，本专利技术提供阿哌沙班一种新的医药用途，即作为糖尿病足的治疗药物，在很大程度上可以改善糖尿病足患者的生存状态和生活质量。本专利技术所述的阿哌沙班为含有阿哌沙班的药物组合物，此药物组合物包括醛糖还原酶抑制剂、抗氧化剂、蛋白激酶C抑制剂等改善微循环的药物中的一种或几种。所述的醛糖还原酶抑制剂包括但不限于非达司他、米那司他、托瑞司他、依帕司他、甲索比尼尔、阿司他丁、泊那司他等。所述的抗氧化剂包括但不限于维生素C、α-硫辛酸、褪黑素、L-丙酰-肉毒碱等。所述的蛋白激酶C抑制剂包括但不限于亮肽素、抗痛素、糜蛋白酶抑素、抑弹性蛋白酶醛、抑胃蛋白酶素、磷酰胺素等。本专利技术所述的阿哌沙班含有治疗有效量的作为活性成分的阿哌沙班和可药用辅料，可做成适宜的剂型供患者服用。本专利技术所述的阿哌沙班的给药途径为口服给药，能方便患者服用和吸收。本专利技术所述的阿哌沙班为固体制剂，携带方便。本专利技术所述的阿哌沙班为胶囊剂、颗粒剂或片剂，服用方便。本专利技术所述的阿哌沙班为固体缓释制剂，可延缓药物从该剂型中的释药速率，降低药物进入机体的吸收速率，从而起到更加稳定的治疗效果。进一步的，本专利技术所述的阿哌沙班为缓释片剂或缓释胶囊剂。本专利技术还对阿哌沙班在治疗糖尿病足机理方面做了进一步研究：阿哌沙班直接结合于Xa因子的活性位点，阻断Xa因子与其底物的相互作用，抑制游离的Xa因子，使已与凝血酶原酶复合物中血小板结合的Xa因子失活，凝血因子Xa被抑制后，凝血酶原不能转变为凝血酶，从而无法形成交联纤维蛋白凝块。通过对Xa因子的抑制，阿哌沙班抑制凝血酶的产生，并抑制血栓形成，进一步改善红细胞变形性，降低全血和血浆粘度，促进肢端血循环，从而达到对糖尿病足的良好治疗效果。具体实施方式下面用具体实施例对本专利技术作进一步说明。实施例1阿哌沙班对糖尿病足的治疗作用1、资料与方法1.1实验对象与分组随机在门诊和住院就诊的2型糖尿病病人中(均符合WHO诊断标准)选取有静息性肢痛，间歇性跛行，足背动脉搏动减弱，足背发冷或足趾、足跟部有溃疡的患者共25例，(其中有2例骨髓炎)。做下肢神经传导速度测定都有减慢。患者年龄为60.3±12.4岁，其中男性15例，女性10例。1.2治疗方法在饮食和药物控制血糖和感染等稳定后用阿哌沙班治疗，观察用阿哌沙班药物前与用药1个月后的血液流变学的变化。阿哌沙班推荐剂量为每次2.5mg，每日两次口服，以水送服，不受进餐影响。测定并统计患者的全血粘度值的高切粘度200S-1和低切粘度5S-1、血液粘度值、红细胞压积、全血高切还原粘度、全血低切还原粘度、红细胞刚性指数、红细胞聚集指数EsR、血沉方程K值。推荐剂量为每次2.5mg，每日两次口服，以水送服，不受进餐影响。在观察期间禁用影响血液流变学的药物如潘生丁、阿司匹林、丹参片以及输血等。数据用均值±标准差(X±s)表示，统计治疗前后的结果用配对t检验判定它们的差异。2、结果2.1疗效患者经治疗后其症状体征均有不同程度好转，血液流变学情况见表1。表1阿哌沙班治疗前后血液流变学比较（）3结论阿哌沙班抑制游离及与血栓结合的Xa因子，并抑制凝血酶原酶活性，对血小板聚集无直接影响，但间接抑制凝血酶诱导的血小板聚集。通过对Xa因子的抑制，阿哌沙班抑制凝血酶的产生，并抑制血栓形成，进一步改善红细胞变形性，降低全血和血浆粘度，促进肢端血循环，从而达到对糖尿病足的良好治疗效果。本文档来自技高网...

【技术保护点】
阿哌沙班或其组合物在治疗糖尿病足药物中的应用。

【技术特征摘要】
1.阿哌沙班或其组合物在治疗糖尿病足药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的组合物包括阿哌沙班和以下药物中的一种或几种的组合：醛糖还原酶抑制剂、抗氧化剂、蛋白激酶C抑制剂。3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的醛糖还原酶抑制剂为非达司他、米那司他、托瑞司他、依帕司他、甲索比尼尔、阿司他丁或泊那司他中的一种或几种。4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的抗氧化剂为维生素C、α-硫辛酸、褪黑素或L-丙酰-肉毒碱中的一种或几种。5.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的蛋白激酶C抑制剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：高雪芹，李惠珠，王伟，乔德水，
申请(专利权)人：江苏万邦生化医药股份有限公司，上海复星医药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32