本发明专利技术涉及马波沙星关键中间体的制备，具体为6,7-二氟-8-羟基(或氟)-1-(甲氨基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸酯的制备，关键步骤涉及使用甲基肼和6,7-二氟-8-羟基(或氟)-4-氧代-4-氢-苯并吡喃-3-羧酸酯的直接缩合。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属医药化学领域，涉及方法。
技术介绍
马波沙星（Marbofloxacin)为兽用氟喹诺酮类抗菌药，化学名为9-氟-3-甲 基-10-(4-甲基哌嗪-1-基）-7-氧代-2,3-二氢-711-吡啶苯并噁二 嗪-6-羧酸，最早由罗氏公司研制，并由法国Vetoquinol(法国威隆）公司进一步开发，于 1995年在欧洲上市。马波沙星是继恩诺沙星（Enrofloxacin)、达氟沙星（Danofloxacin)、 沙拉沙星（Sarafloxacin)等之后的又一个第三代喹诺酮类抗菌药物，该药物具有广泛的抗 菌活性并具有非常优良的动力学特征，杀菌力强，吸收快，体内分布广泛，与其他抗菌药无 交叉耐药性，使用方便，不良反应小。药学动力学研究表明，马波沙星在动物体内清除半衰 期长，生物利用度接近100%，在动物的血液、粪便及组织中几乎没有残留，很适合临床上对 兽用抗生素的要求，其结构式如下：马波沙星结构复杂，不仅含有甲基哌嗪取代基，而且芳环部分含有吡啶苯并噁二嗪 骨架，目前已经有不少文献和专利报道以及综述了其合成方法，诸如专利US4801584、 ZL94190968. 9、EP2010/067828、CN101619068、CN102060860、CN102617595、文献了.0找. Chem.，1992，57(2)，744-766、《化学试剂》2007，29 (11)，701-703.、《中国医药工业杂 志》2002, 33 (1)，1358-1363等。 公开的马波沙星的合成路线可以概述为两条策略，一条策略为先通过6, 7-二 氟-8-羟基-1-(甲氨基）-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯或者6, 7, 8-三氟-1-(甲 氨基）-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯和多聚甲醛反应构建吡啶苯并噁二嗪骨架，然 后与N-甲基哌嗪直接缩合完成马波沙星的合成，相关反应式如下：另外一条策略为先将N-甲基哌嗪和6, 7-二氟-8-羟基（或氟）-1-(甲氨基）-4_氧 代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯进行缩合，然后通过和多聚甲醛反应进行吡啶苯并噁二嗪 骨架构建完成马波沙星的合成，相关反应式如下：无论使用何种策略进行马波沙星的制备，都将涉及到6, 7-二氟-8-羟基（或 氟）-1-(甲氨基）-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯中间体。专利US4801584报道了经由6, 7-二氟-4, 8-二氢喹啉-3-羧酸乙酯制备6, 7-二 氟-8-羟基-1-(甲氨基）-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的方法，该方法涉及使用 昂贵的且商业化不易大量采购的胺化试剂〇-(2, 4-二硝基苯基）羟氨在1位上氨基，经过 多步反应后完成6, 7-二氟-8-羟基-1-(甲氨基）-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯 的制备，相关反应式如下：专利ZL94190968. 9等专利文献报道了从2, 3, 4, 5-四氟苯甲酸为原料的合成路线，该 方法不仅涉及到羧酸酰氯化、格氏试剂制备反应等多步危险反应，合成路线厂，且使用到 使用难以制备的3-(N-甲基甲酰亚肼基）丙烯酸乙酯，且收率低，不适合工业上放大生产， 相关反应式如下：专利CN101619068使用2, 3, 4, 5-四氟苯甲酰基烷基酯与亚铵盐缩合，得到的N-二甲 基取代的烯胺衍生物在有机酸催化下与N-甲基酰肼反应制备N-甲基-N-酰基取代的烯胺 衍生物，然后碱性条件下关环和水解完成6, 7, 8-三氟-1-(甲氨基）-4-氧代-1，4-二氢喹 啉-3-羧酸的制备。该工艺使用到剧毒的硫酸二甲酯和氢化钠或碱金属化物等高危险反应 试剂，因而工业化生产过程中受到一定的限制。相关反应式如下：综上所述，现有的合成马波沙星关键中间体6, 7-二氟-8-羟基（或氟）-1-(甲氨 基）-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸（酯）的合成路线中，存在各种各样的不足，诸如化 学试剂昂贵、反应路线过长、使用不利于工业化生产的化学试剂等缺陷，本专利技术人经过研 究实验，专利技术出一种新的制备马波沙星关键中间体6, 7-二氟-8-羟基（或氟）-1-(甲氨 基）-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸酯的方法。
技术实现思路
本专利技术反应通式如下：本专利技术的技术特征如下： 1、起始原料（式I) 3- (4, 5-二氟-2, 3-二羟基苯基）-3-酮-丙酸酯或3- (3, 4, 5-三 氟-2-羟基苯基）-3-酮-丙酸酯在醋酐和原甲酸三烷基酯作用下制备6, 7-二氟-8-羟 基-4-氧代-4-氢-苯并吡喃-3-羧酸酯或6, 7, 8-三氟-4-氧代-4-氢-苯并吡喃-3-羧 酸酯。 其中式I的R为甲基或乙基；X为羟基或氟；原甲酸三烷基酯指原甲酸三甲酯或原 甲酸三乙酯。 醋酐使用量为起始物料I的3-6当量；原甲酸三烷基酯使用量为起始物料I的2-4 当量。 反应温度为加热至体系的回流温度，反应时间为3-24小时，优选6-12小时。 2、中间体（式II) 6, 7, 8-三氟-4-氧代-4-氢-苯并吡喃-3-羧酸酯或6, 7-二 氟-8-羟基-4-氧代-4-氢-苯并吡喃-3-羧酸酯和甲基肼直接缩合，实现6, 7-二氟-8-羟 基（或氟）-1_(甲氨基）-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸（酯）的合成； 其中式II的R为甲基或乙基；X为羟基或氟； 反应所使用的有机溶剂为乙腈、二氧六环、氯苯、甲苯、二甲苯，优选乙腈和二氧六环； 反应温度为25-1KTC，优选50-80°C;反应时间为10-48小时，优选24小时。 甲基肼为40%的水溶液，用量为6, 7, 8-三氟-4-氧代-4-氢-苯并吡喃-3-羧酸 酯或6, 7-二氟-8-羟基-4-氧代-4-氢-苯并吡喃-3-羧酸酯的2-10当量，优选4-8当 量；【具体实施方式】 通过下面的实施例可以更具体的理解本专利技术，但其是举例说明而不是限制本专利技术 的范围。 实施例1: 6, 7, 8-三氟-4-氧代-4-氢-苯并吡喃-3-羧酸乙酯（式II，X=F，R=Et)的制备 3-(3,4,5-三氟-2-羟基苯基）-3-酮-丙酸乙酯（式1，父=卩，1? = ￡〇(5(^，0.191mmol, 1. 0eq)、原甲酸三乙酯（85g, 0? 574mmol, 3. 0eq)和醋酐（100g, 0? 98mmol, 5.1eq)的混合物，油浴加热至体系回流，回流状态保温24小时。体系降温后旋转蒸发仪 上进行浓缩，残余物加入乙酸乙酯（1000L)，所得有机溶液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次 (2X200mL)，盐水洗涤一次（100mL)，所得有机相使用无水硫酸钠进行干燥，滤除干燥 剂，所得有机相进行减压浓缩，残余物使用乙酸乙酯和庚烷的混合溶剂进行重结晶，产品在 60°C下真空干燥至恒重，得到淡黄色固体38. 2g(收率73. 5%，纯度96. 2%)。 实施例2 :6, 7, 8-三氟-4-氧代-4-氢-苯并吡喃-3-羧酸乙酯（式II，X=F，R=Et)的制备 3-(3,4,5-三氟-2-羟基苯基）-3-酮-丙酸乙酯（式1，父=卩，1? = ￡〇(5(^，0.191mmol, 1.Oeq)、原甲酸三乙酯（65g, 0? 44mmol, 2. 3eq)和醋酐（78本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备马波沙星关键中间体的方法，具有如下通式。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：邱小龙，刘国柱，王东辉，胡林，邓贤明，游正伟，江中兴，邹平，
申请(专利权)人：海门慧聚药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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