本发明专利技术涉及化合物3-氨基-1-羟基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-甲腈,3-氨基-1-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮，和3-氨基-1-羟基-7-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮，包括其外消旋混合物和拆分的对映异构体，其可药用盐和治疗包括人类的哺乳动物中与精神分裂症及其它精神病有关的认知缺陷、神经变性和/或神经障碍。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及化合物3-氨基-1-羟基-2-氧代-1，2，3，4_四氢喹啉_7_甲腈、3-氨基-1-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮和3-氨基-1-羟基-7-_3，4-二氢喹啉-2 (IH)-酮，包括其外消旋混合物和拆分的对映异构体，其可药用盐及其治疗包括人类的哺乳动物中与精神分裂症及其他精神病学、神经变性和/或神经障碍有关的认知缺陷。
技术介绍
KAT (犬尿氨酸转氨酶)II是大脑中催化犬尿氨酸转氨基化成KYNA(犬尿喹啉酸)的主要酶(E.0kuno et al.，J.Neurochem.，vol.57，533-540，1991)。KYNA 是一种有效的兴奋性氨基酸(EAA)受体拮抗剂，且对N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体复合物的甘氨酸调节部位具有亲和力(M.Kessler et al., J.Neurochem., vol.52, pp.1319-1328,1989) 0作为天然存在的脑代谢物，KYNA有可能充当大脑谷氨酸能功能的负内源调节物(R.Schwarcz et al., Ann.N.Y.Acad.Sc1., vol.648, pp.140-153，1992)，和芳基经受:体的激活剂(B.DiNatale et al.，Toxicol.Sc1.vol.115，pp.89-97，2010)。已知EAA受体且特别是NMDA受体在哺乳动物脑机能中起着重要作用(J.C.Watkins and G.L.Collingridge, Eds., The NMDA Receptor, Oxford UniversityPress, Oxford, 1989，p.242)。例如，NMDA受体激活是比如例如学习和记忆方面的认知过程所必需的(Watkins and Collingridge, supra, pp.137-151)。因此，通过抑制 KYNA 的合成酶而减少其合成可增强EAA发信号且改善认知过程，尤其是在预测到NMDA机能减退的疾病状态中。因此，需 要对充当KAT II抑制剂以降低脑部内的KYNA合成从而改善人类疾病状态中的认知障碍的化合物。专利技术简述本专利技术提供3-氨基-1-羟基-2-氧代-1，2，3，4_四氢喹啉_7_甲腈、3_氨基_1_羟基-7- (2-甲氧基乙氧基)-3，4- 二氢喹啉-2 (IH)-酮，和3-氨基-1-羟基_7_-3，4- 二氢喹啉-2 (IH)-酮，包括其外消旋混合物和拆分的对映异构体，以及其可药用盐。为了简便起见，将讨论3(S)对映异构体，但本专利技术不仅涉及3 (S)，而且涉及其对映异构体和外消旋混合物，包括其可药用盐。本专利技术包括化合物(3S)-3_氨基-1-羟基-2-氧代_1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲腈，其由式IA代表:权利要求1.式 1、IA、IB、I1、I ΙΑ.1IB、II1、IIIA 或 IIIB 的化合物:2.权利要求1的化合物，其中所述化合物为:3.权利要求2的化合物，其中所述化合物为式IA的化合物或其可药用盐。4.权利要求3的化合物，其中所述化合物或其可药用盐具有至少95%ee。5.权利要求3的化合物，其中所述化合物或其可药用盐具有至少99%ee。6.权利要求1的化合物，其中所述化合物为:7.权利要求6的化合物，其中所述化合物为式IIA的化合物或其可药用盐。8.权利要求7的化合物，其中所述化合物或其可药用盐具有至少95%ee。9.权利要求7的化合物，其中所述化合物或其可药用盐具有至少99%ee。10.权利要求1的化合物，其中所述化合物为:11.权利要求10的化合物，其中所述化合物为式IIIA的化合物或其可药用盐。12.权利要求11的化合物，其中所述化合物或其可药用盐具有至少95%ee。13.权利要求11的化合物，其中所述化合物或其可药用盐具有至少99%ee。14.一种药物组合物，其包括权利要求1至13中任一项的化合物或其可药用盐和可药用载体。15.一种用于 制备用于治疗或预防哺乳动物中选自下述疾病的药物的方法:急性神经和精神障碍；中风；脑缺血；脊髓创伤；认知缺陷；头部创伤；围广期缺氧；心脏停搏；低血糖神经元损伤；痴呆；阿尔茨海默病；亨廷顿氏舞蹈病；肌萎缩侧索硬化；眼睛损伤；视网膜病；认知障碍；原发性及药物导致的帕金森病；肌痉挛和与肌痉挛状态相关的病症，包括震颤；癫痫；惊厥；偏头痛；尿失禁；物质耐受；物质戒断；精神病；精神分裂症；与精神分裂症相关的阴性症状；孤独症；双相性精神障碍；抑郁症；与抑郁症相关的认知缺陷；与癌治疗相关的认知缺陷；焦虑；情感障碍；炎性病症；脓毒症；肝硬化；与免疫应答逃避相关的癌症和/或肿瘤；三叉神经痛；听力丧失；耳鸣；眼睛的黄斑变性；呕吐；脑水肿；疼痛；迟发性运动障碍；睡眠障碍；注意力缺陷/多动病症；注意力缺陷障碍；包括症状为注意力和/或认知不足的病症；及行为障碍；该方法包括向哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1至13中任一项的化合物或其可药用盐。全文摘要本专利技术涉及化合物3-氨基-1-羟基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-甲腈,3-氨基-1-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮，和3-氨基-1-羟基-7--3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮，包括其外消旋混合物和拆分的对映异构体，其可药用盐和治疗包括人类的哺乳动物中与精神分裂症及其它精神病有关的认知缺陷、神经变性和/或神经障碍。文档编号C07D215/58GK103228631SQ201180057792 公开日2013年7月31日 申请日期2011年11月18日 优先权日2010年12月1日专利技术者A·B·杜奈, C·J·赫拉尔, J·B·塔特尔, P·R·维尔霍斯特 申请人:辉瑞大药厂本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：A·B·杜奈，C·J·赫拉尔，J·B·塔特尔，P·R·维尔霍斯特，
申请(专利权)人：辉瑞大药厂，
类型：
国别省市：
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