马波沙星稀土螯合物及其合成方法和应用技术

本发明专利技术公开了一类马波沙星稀土螯合物及其合成方法和应用。所述马波沙星稀土螯合物的结构式如下式(Ⅰ)所示：其中，Ln(Ⅲ)表示某种选自元素周期表中的三价稀土金属离子。所述的马波沙星稀土螯合物可采用常压溶液法进行合成。申请人通过考察发现，马波沙星稀土螯合物对多种菌种的抑菌活性与马波沙星相当，而其毒性则明显低于马波沙星，其中大部分稀土螯合物毒性符合欧共体急性口服毒性不分级标准和中华人民共和国食品安全性评价2级标准，其中测得镧螯合物的LD50值为11.123g/kg，镥螯合物为1级（无毒化合物），而马波沙星的LD50值为1.294g/kg为3级(低毒)。

【技术实现步骤摘要】
马波沙星稀土螯合物及其合成方法和应用
本专利技术涉及金属螯合物，具体涉及以马波沙星为配体的稀土螯合物及其合成方法和应用。
技术介绍
喹诺酮类药物，即4-喹诺酮的衍生物，是一类重要的合成抗菌药物。按照母环结构，喹诺酮类药物可以分为萘啶酸类、吡哌酸类、喹啉酸类及氟嗪酸类。自1962年萘啶酸问世以来，近些年来喹诺酮类药物的发展十分迅速，目前已经发展到第四代药物。喹诺酮类药物具有抗菌谱广、疗效高、不良反应少、生物利用度高、半衰期长等优点；但随着其临床上的广泛应用，耐药性问题已经变得比较突出，如果解决喹诺酮类药物的耐药性问题，是一个亟待解决的问题。近年来，通过研究喹诺酮类药物的抗菌作用机理，发现金属离子对该类药物在抗菌活性上有重要影响，而许多金属离子易于与喹诺酮分子结构上的3-羧基和4-羰基配位形成金属螯合物，产生协同效应而使其具有更强的抗菌活性。马波沙星是第三代氟喹诺酮类动物专用抗菌药物，通过抑制细菌的DNA旋转酶而抑制细菌生长，对革兰氏阴性菌/阳性菌和支原体具有抗菌作用。已有的研究报道显示，马波沙星对多杀性巴氏杆菌、溶血性巴氏杆菌、多数肠杆菌、多杀性巴斯德氏菌、绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌、昏睡嗜血杆菌及支原体等均有显著的生长抑制活性。马波沙星通过口服和注射给药均能吸收良好，但其属于低毒性药物，从用药安全上来说，人们更希望能获得抗菌活性显著且毒性比马波沙星更低(即实际无毒或无毒)的马波沙星替代品。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种抗菌活性与马波沙星相当，但毒性较马波沙星更低的以马波沙星为配体的稀土螯合物及其合成方法和应用。本专利技术以马波沙星为有机活性配体，与多种稀土金属离子进行合成反应，得到一系列抗菌活性与马波沙星相当，但毒性较马波沙星更低的马波沙星稀土螯合物。马波沙星(即9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶-[3,2,1-ij](4,1,2)苯并恶二嗪-6-羧酸，英文名-Marbofloxacin)，其分子式为C17H19FN4O4，分子量为362.35g/mol，其化学结构式如下：在该分子结构中，其3-羧基和4-羰基上的氧原子均有较强的螯合配位能力，与稀土金属离子具有配位亲和性。在与稀土金属离子的配位反应中，可形成如下配位方式(以下所述的H-Marbo为马波沙星的简称，Marbo则为马波沙星的3-羧羟基脱质子后作为螯合配体的简称)：羧羟基O与羰基O双齿螯合方式：以H-Marbo的3-羧羟基脱去质子后的氧原子和4-羰基氧原子与稀土金属离子螯合配位。本申请所涉及的稀土金属螯合物中，稀土金属离子(以Ln(III)表示)的配位数为8，配体Marbo可与Ln(III)形成物质的量之比为4：1类型的螯合物。每个稀土离子被4个Marbo配体分别以3-羧羟基氧原子和4-酮羰基氧原子螯合配位，形成八配位的螯合物。需要说明的是，由于在整个化合物中，存在一个质子(即H+)会质子化其中任意一个Marbo配体的7-哌嗪环上的4’-N，形成质子化的－NH+，从而使该类稀土螯合物整体呈电中性。本申请所合成的马波沙星稀土螯合物的分子式可表示为：[Ln(Marbo)3(Marbo-H+)]，其中(Marbo-H+)指Marbo的7-哌嗪环的4’-N质子化为－NH+的内盐产物；所合成的马波沙星稀土螯合物，其结构式如下式(Ⅰ)所示：其中，Ln(Ⅲ)表示某种选自元素周期表中的三价稀土金属离子。上述结构式中，Ln(Ⅲ)优选为La(Ⅲ)、Nd(Ⅲ)、Er(Ⅲ)、Tb(Ⅲ)、Eu(Ⅲ)、Gd(Ⅲ)、Y(Ⅲ)、Tm(Ⅲ)、Dy(Ⅲ)、Yb(Ⅲ)、Lu(Ⅲ)或Ho(Ⅲ)。上述以马波沙星为配体的稀土螯合物，可采用下述方法合成，包括以下步骤：1)按化学计量比称取马波沙星和稀土金属盐，再称取与马波沙星等物质的量的三乙胺，溶于极性溶剂中；2)所得溶液于20～70℃条件下反应；3)所得反应液过滤，沉淀物经洗涤、干燥，即得到相应的稀土螯合物。以上方法适用于产物主要以沉淀形式存在于反应液中，当产物主要是溶解于反应液中时，则将反应液按以下方法处理：将反应液浓缩除去大部分溶剂(优选是除去溶剂加入量的80～95%)，加入过量的乙醇或水(根据产物的溶解性决定)，析出沉淀，取出沉淀物经洗涤、干燥，得到相应的稀土螯合物。上述方法中，所述的稀土金属盐为稀土金属盐酸盐或稀土金属硝酸盐。所述的稀土金属盐酸盐即稀土金属氯化物，具体可以是LaCl3·6H2O、NdCl3·6H2O、EuCl3·6H2O、GdCl3·6H2O、TbCl3·6H2O、DyCl3·6H2O、HoCl3·6H2O、ErCl3·6H2O、TmCl3·6H2O、YbCl3·6H2O、LuCl3·6H2O或YCl3·6H2O；所述的稀土金属硝酸盐具体可以是La(NO3)3·6H2O、Lu(NO3)3·xH2O、Eu(NO3)3·6H2O、Nd(NO3)3·6H2O、Gd(NO3)3·6H2O、Ho(NO3)3·6H2O、Er(NO3)3·5H2O、Y(NO3)3·6H2O、Yb(NO3)3·5H2O、Tm(NO3)3·6H2O、Tb(NO3)3·6H2O或Dy(NO3)3·6H2O。上述方法中，所述马波沙星与稀土金属盐(以稀土金属离子计)的摩尔比通常为4：1，所述马波沙星与三乙胺的摩尔比为1：1。上述方法中，所述的极性溶剂为水，或者是水和乙醇或甲醇的组合，其中水占总溶剂量的20%体积以上。当极性溶剂为水和乙醇或者是水和甲醇的组合时，优选水占总溶剂量的30%体积以上。所述极性溶剂的用量以能够溶解参加反应的原料为宜，通常情况下，以1mmol的稀土金属盐计算，全部原料所用溶剂的总用量一般为20～200mL。在具体的溶解步骤中，可先将H-Marbo溶于极性溶剂中，然后加入三乙胺反应生成Marbo的盐，再加入稀土金属盐(或者是再加入稀土金属盐的极性溶剂溶液)进行反应；也可以将H-Marbo和稀土金属盐混合后再一起溶解于极性溶剂中，再加入三乙胺进行反应。上述方法中，将各原料溶于极性溶剂中所得的溶液在20～70℃条件下反应的时间通常为1～12h，所得产物的产率即可大于70%；也可根据需要延长反应的时间。上述方法中，洗涤沉淀物所用的溶剂根据产物的溶解性确定，如产物在水中的溶解度较小，则用水、乙醇先后洗涤沉淀物；如产物易溶于水，则用乙醇洗涤沉淀。干燥通常采用低温(室温～40℃)真空干燥。为了提高产物的纯度，还可以对干燥所得的产物进行重结晶操作，重结晶产物再次洗涤、干燥，得到高纯度产物；重结晶时用的溶剂通常为乙醇。本专利技术还包括上述以马波沙星为配体的稀土螯合物在制备动物专用抗菌药物中的应用。本专利技术还包括上述以马波沙星为配体的稀土螯合物为有效成份制备的动物专用抗菌药物。与现有技术相比，本专利技术将马波沙星与稀土金属离子配位合成一系列新的马波沙星稀土螯合物，申请人通过考察发现其对沙门氏伤寒杆菌、化脓性肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌等菌种表现出良好的抑菌活性，在512μg/mL、256μg/mL、128μg/mL、64μg/mL的浓度下，它们的抑菌活性不低于马波沙星；另一方面，小鼠急毒实验表明，所得的马波沙星稀土金属螯合物的毒性明显低于马波沙星，其中大部分稀土螯合物毒性本文档来自技高网...

【技术保护点】
以马波沙星为配体的稀土螯合物，其结构式如下式(Ⅰ)所示：其中，Ln(Ⅲ)表示某种选自元素周期表中的三价稀土金属离子。

【技术特征摘要】
1.以马波沙星为配体的稀土螯合物，其结构式如下式(Ⅰ)所示：其中，Ln(Ⅲ)表示Tb(Ⅲ)、Y(Ⅲ)、Tm(Ⅲ)、Dy(Ⅲ)、Yb(Ⅲ)、Lu(Ⅲ)或Ho(Ⅲ)。2.权利要求1所述的以马波沙星为配体的稀土螯合物的合成方法，包括以下步骤：1)按化学计量比称取马波沙星和稀土金属盐，再称取与马波沙星等物质的量的三乙胺，溶于极性溶剂中；2)所得溶液于20～70℃条件下反应；3)所得反应液过滤，沉淀物经洗涤、干燥，即得到相应的稀土螯合物。3.权利要求1所述的以马波沙星为配体的稀土螯合物的合成方法，包括以下步骤：1)按化学计量比称取马波沙星和稀土金属盐，再称取与马波沙星等物质的量的三乙胺，溶于极性溶剂中；2)所得溶液于20～70℃条件下反应；3)所得反应液浓缩除去大部分溶剂，加入过量的乙醇或水，析出沉淀，取出沉淀物经洗涤、干燥，得到相应的稀土螯合物。4.根据权利要求2或3所述的以马波沙星为配体的稀土螯合物的合成方法，其特征在于：所述的稀土金属盐为稀土金属盐酸盐或稀土金属硝...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘延成，梁宏，陈振锋，解艳杰，邓胜平，
申请(专利权)人：广西师范大学，
类型：发明
国别省市：