帕托珠利和妥曲珠利的制备制造技术

本发明专利技术涉及帕托珠利和妥曲珠利的制备,具体涉及1‑(4‑卤代‑3‑甲基苯基)‑3‑甲基‑1,3,5‑三嗪‑2,4,6‑三酮和对位取代的苯酚在铜催化剂/碱/添加物/溶剂存在条件下发生反应。该工艺操作简单，具有工业化放大生产前景。

Preparation of patozuli and toltrazuri

【技术实现步骤摘要】
帕托珠利和妥曲珠利的制备
本专利技术涉及药物合成领域,具体涉及帕托珠利和妥曲珠利的制备。
技术介绍
帕托珠利,又名泊那珠利、妥曲珠利砜、帕那珠利，英文名为Ponazuril,是Bayer公司上世纪90年代末开发的三嗪酮类作为减轻由囊胞体神经元引起的原生动物脑脊髓炎(EPM)的严重临床反应的药物，其生物半衰期长，生物利用度高，对马等EPM病毒有特效，效果好、毒性低，在欧美、亚洲等国广泛使用多年。该药物于2001年被美国FDA于2001年7月批准。帕托珠利化学名为1-[3-甲基-4-(4-三氟甲磺酰基)苯氧基]-苯基3-甲基-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮，具有如下的化学结构式。帕托珠利和妥曲珠利结构类似,研究发现帕托珠利是妥曲珠利的主要代谢产物。妥曲珠利给药后再动物体内经过代谢之后几乎100％可以转化为帕托珠利，研究表明帕托珠利在动物体内比妥曲珠利具有更低的毒性。妥曲珠利具有如下的化学结构式。目前合成帕托珠利和妥曲珠利的方法大多涉及使用到具有危险性的试剂，诸如专利CN102285927A和专利CN102108067等，涉及到使用光气、三光气等在生产过程中难以控制的危险试剂。基于目前合成帕托珠利/妥曲珠利的方法存在的缺陷，开发新的方法制备帕托珠利和妥曲珠利对于两个药物的开发和广泛使用至关重要。本专利技术的目的是征对现有合成技术的不足而提供一种可操作性高、低污染、适宜工业化生产的帕托珠利和妥曲珠利的制备方法。
技术实现思路
本专利技术的关键在于新开发一条适合工业化生产的帕托珠利和妥曲珠利的制备方法，合成路线如下所示：该专利技术以1-(4-卤代-3-甲基苯基)-3-甲基-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮(式I)和对位取代的苯酚(式II)作为起始物料，二者在铜催化剂/碱/添加物/溶剂存在条件下发生反应，得到帕托珠利(式III,R＝SO2CF3)和妥曲珠利(式III,R＝SCF3)。式I中的X为Cl,Br,I。式II中的R为SCF3,SO2CF3。式III中的R为SCF3,SO2CF3。反应使用的含铜催化剂为CuO,CuI,CuBr,Cu2O,Cu(acac)2。反应使用的碱为K3PO4,tBuOK,tBuONa。反应添加物为草酰二胺化合物,包括N1,N2-二(2,4,6-三甲氧基苯基)草酰二胺,N1,N2-二(2-苯基-4-甲基苯基)草酰二胺，N1-(1-萘基)-N2-烷基类草酰二胺,N1-苄基-N2-(5-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)草酰二胺，N1,N2-二([1,1'-联苯]-2-二基)草酰二胺,N1-苄基-N2-([1,1'-联苯]-2-基)草酰二胺,N1,N2-双(萘-1-基甲基)草酰二胺。反应使用的溶剂为叔丁醇，DMF,乙腈，DMSO。本专利技术提供的制备帕托珠利和妥曲珠利的方法，可操作性高、反应过程温和，低污染，适宜工业化生产。具体实施方式通过下面的实施例可以更具体的理解本专利技术，但其是举例说明而不是限制本专利技术的范围。实施例1.制备帕托珠利将1-(4-氯-3-甲基苯基)-3-甲基-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮(80.2g,0.30mol)，对三氟甲基磺酰基苯酚(88.0g,0.36mol),CuI(5.71g,30.0mmol)，K3PO4(95.5g,0.45mol)和N1-苄基-N2-(5-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)草酰二胺(10.33g,30.0mmol)加入到反应瓶中，随后氮气置换三次，然后向反应瓶中加入DMSO(300mL),反应体系再次氮气置换三次。随后，反应体系搅拌下加热至120℃反应48h。反应结束后，体系自然降至室温。反应体系加入乙酸乙酯(1L)稀释，然后通过硅藻土过滤。滤液减压下脱溶去除有机溶剂。残余物加入二氯甲烷(1L)和H2O(500mL),体系搅拌10分钟，分出有机相，水相使用二氯甲烷萃取3次(3×250mL),合并有机相，有机相减压脱除溶剂，残余物加入水(300mL)剧烈搅拌过夜，过滤，所得固体化合物用乙醇精制，得帕托珠利(白色固体，98.8g,72.0％)。2.制备帕托珠利将1-(4-溴-3-甲基苯基)-3-甲基-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮(102.5g,0.33mol)，对三氟甲基磺酰基苯酚(119.4g,0.49mol),CuBr(2.40g,16.7mmol)，叔丁醇钾(74.0g,0.66mol)和N1,N2-二([1,1'-联苯]-2-基)草酰二胺(6.48g,16.5mmol)加入到反应瓶中，随后氮气置换三次，然后向反应瓶中加入CH3CN(250mL),反应体系再次氮气置换三次。随后，反应体系搅拌下加热至90℃反应24h。反应结束后，体系自然降至室温。反应体系加入乙酸乙酯(1L)稀释，然后通过硅藻土过滤。滤液减压下脱溶去除有机溶剂。残余物加入二氯甲烷(1.5L)和H2O(500mL),体系搅拌10分钟，分出有机相，水相使用二氯甲烷萃取3次(3×350mL),合并有机相，有机相减压脱除溶剂，残余物加入水(450mL)剧烈搅拌过夜，过滤，所得固体化合物用乙醇精制，得帕托珠利(白色固体，113.5g,75.2％)。3.制备妥曲珠利将1-(4-碘-3-甲基苯基)-3-甲基-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮(36.0g,0.10mol)，对三氟甲硫基苯酚(31.5g,0.15mol),CuI(950mg,4.99mmol)，K3PO4(42.5g,0.2mol)和N1-苄基-N2-([1,1'-联苯]-2-基)草酰二胺(1.65g,4.99mmol)加入到反应瓶中，随后氮气置换三次，然后向反应瓶中加入CH3CN(60mL),反应体系再次氮气置换三次。随后，反应体系搅拌下加热至90℃反应24h。反应结束后，体系自然降至室温。反应体系加入乙酸乙酯(500mL)稀释，然后通过硅藻土过滤。滤液减压下脱溶去除有机溶剂。残余物加入二氯甲烷(400mL)和H2O(200mL),体系搅拌10分钟，分出有机相，水相使用二氯甲烷萃取3次(3×100mL),合并有机相，有机相减压脱除溶剂，残余物加入水(150mL)剧烈搅拌6小时，过滤，所得固体化合物用乙酸乙酯/石油醚精制，得妥曲珠利(白色固体，34.3g,80.6％)。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通过1-(4-卤代-3-甲基苯基)-3-甲基-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮(式I)和对位取代的苯酚(式II)在铜催化剂/碱/添加物/溶剂存在条件下发生反应，制备得到帕托珠利(式III,R＝SO

【技术特征摘要】
1.通过1-(4-卤代-3-甲基苯基)-3-甲基-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮(式I)和对位取代的苯酚(式II)在铜催化剂/碱/添加物/溶剂存在条件下发生反应，制备得到帕托珠利(式III,R＝SO2CF3)和妥曲珠利(式III,R＝SCF3),反应具有如下的化学反应式：





2.如权利要求1所示的制备方法，式I中的X为Cl,Br,I。


3.如权利要求1所示的制备方法，式II中的R为SCF3,SO2CF3。


4.如权利要求1所示的制备方法，式III中的R为SCF3,SO2CF3。


5.如权利要求1所示的制备方法，反应使用的含铜催化剂为CuO,CuI,CuBr,Cu2O,C...

【专利技术属性】
技术研发人员：邱小龙，邹平，左智伟，王平，刘文博，储玲玲，张义森，胡林，
申请(专利权)人：海门慧聚药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32