氨基喹唑啉和吡啶并嘧啶衍生物制造技术

本发明专利技术提供了具有下述通式(I)的新化合物，其中A、R1、R2和R3如本申请中定义，以及含有该化合物的组合物和使用该化合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本专利技术提供了具有下述通式(I)的新化合物，其中A、R1、R2和R3如本申请中定义，以及含有该化合物的组合物和使用该化合物的方法。【专利说明】氨基喹唑啉和吡啶并嘧啶衍生物
本专利技术涉及用于治疗和/或预防哺乳动物，特别是通过抑制MAP4K4用于治疗癌症 的有机化合物。
技术介绍
血管生成，即从现有的脉管系统形成新血管的过程，是实体肿瘤恶化进程中的一 个关键步骤。由于受到生长因子的响应，一亚类的内皮细胞被激活并且从母血管迀移离开。 尽管很多因子例如VEGF和FGF均牵涉对内皮细胞迀移的促进，但是对于到底是什么样的分 子在这类高游动细胞中对上述迀移机制进行调节和协调仍然了解有限。 形成脉管系统是很多生理学和病理学过程的基本要求。胚胎和瘤的活性生长 需要充足的血液供应。促血管生成因子通过通常被称作血管生成的步骤来促进新的血 管形成。脉管形成是一种复杂但有秩序的生物学活动，包括下面的全部或大部分步骤： a)已有血管中的内皮细胞（ECs)增生，或者经由起源细胞分化形成新的ECs;b)新形成 的ECs迀移至目标位置，结合形成索状结构；c)脉管索随后经历小管生成形成具有中心 腔的导管；d)已有的脉管索和导管长出萌芽形成次级导管；e)原始脉管丛经历进一步 的重塑和再成形；以及f)近内皮细胞复原后包住内皮管，为导管提供维持和调节功能； 这类细胞包括用于小毛细管的周细胞、用于较大导管的平滑肌细胞以及心脏中的心肌细 胞。Hanahan，D.Science277:48-50(1997) ;Hogan，B.L. &Kolodziej，P.A.NatureReviews Genetics. 3:513-23(2002) ;Lubarsky，B. &Krasnow，M.A.Cell. 112:19-28(2003)〇 血管生成涉及在各种障碍的发病中。这些障碍包括恶性瘤生长、动脉粥样 硬化、晶状体纤维素增生、血管瘤、慢性炎症、眼内新血管疾病例如增殖性视网膜病， 如糖尿病性视网膜病、年龄相关性黄斑变性（nvAMD)、新生血管性青光眼、对植入角 膜组织及其它组织的免疫排斥、风湿性关节炎以及牛皮癣。Folkman等人，J.Biol. Chem.，267:10931-10934 (1992);Klagsbrun等人，Annu.Rev.Physiol. 53:217-239 (1991); 以及GarnerA.，"Vasculardiseases"，in:PathobiologyofOcularDisease.ADynamic Approach,GarnerA. ,KlintworthGK,eds. , 2ndEdition(MarcelDekker,NY, 1994),pp 1625-1710。 对于瘤生长而言，血管生成对于由增生向瘤形成的转变以及为肿瘤的生长和转移 提供营养而言显得至关重要。Folkman等人，Nature339:58(1989)。相对于正常细胞而 言，新生血管化使得肿瘤细胞获得了生长优势和增生自由。肿瘤通常以单个异常细胞的形 式出现，由于远离可利用的毛细血管床，后者可能仅仅增殖到几个立方毫米的尺寸，并且它 可以保持'睡眠状态'，在长时间内不再进一步生长和蔓延。随后，部分肿瘤细胞转变成血 管生成显型以激活内皮细胞，后者增生并成熟形成新的微血管。这些新形成的血管不仅 实现了原发肿瘤的继续生长，同时还实现了转移的肿瘤细胞的蔓延和再度繁殖。因此，已 经发现肿瘤切片中的微血管密度与乳癌和几种其它肿瘤患者存活率之间存在一定关系。 Weidner等人，N.Engl.J.Med324:1-6(1991) ;Horak等人，Lancet340:1120-1124(1992); Macchiarini等人，Lancet340:145-146(1992)。对于控制血管生成开关的精确原理并没 有充分理解，但是据信肿瘤物的新生血管化是由大量血管生成刺激物与抑制剂之间的净平 衡所引起（Folkman，1995，NatMed1(1):27-31)。MAP4K4在促进肿瘤细胞迀移/侵入的过 程中起作用。MAP4K4RNAi同时抑制SKOV3人类体外卵巢癌细胞的迀移和侵入（Collins等 人，2006,PNAS103:3775-3780)。对人类肿瘤包括胰腺癌、肝癌和结肠癌进行分析，表明在 高的MAP4K4表达和预后恶化与肿瘤尺寸变大和转移增加存在关联（Liang等人，2008,Clin CancerRes14:7043-7049，Liu等人，2011，ClinCancerRes17:710-720，Hao等 人，2010,JPathol220:475-489)。
技术实现思路
本专利技术提供了一种通过抑制MAP4K4来抑制动物例如哺乳动物中血管生成的方 法。 在一方面，本专利技术涉及式（I)化合物： 【权利要求】1.式⑴化合物：及其立体异构体、几何异构体、互变异构体和可药用盐，其中： A是CH或N; R1 是-NR-C^C12-轻基烧基、-NR-(C1-C12-亚烧基）n-C3_C6-环烧基、-NR-(C1-C12-亚 烧基）n_杂环基、-NR-(C1-C12-亚烧基）n-C6_C2(l-芳基、-NR-(C1-C12-亚烧基）n-杂芳 基、-NR-(C1-C12-亚烷基）n-C6-C2(l-芳氧基、C6-C2tl-芳基、吡啶、N-连接的哌啶、N-连接的吡 咯烷、N-连接的哌嗪、N-连接的吗啉、IH-吡唑-4-基、C6-C2tl-芳氧基或杂芳氧基，其中每个 基团任选是未取代的或者被一个或多个选自下述的取代基取代： ? CN； 鲁氧代； ? OH； ? NH2; ?卤素； ? C1-C12-烧基； ? (C1-C12-亚烧基）J1-C1-C12-烧氧基，其是未取代的或者被一个或多个选自C3-C6-环烧 基、杂环基、芳基和杂芳基中的取代基取代； ? C1-C12-羟基烷基； ? C1-C12-齒代烧基； ? C1-C12-齒代烧氧基； ? (C1-C12-亚烧基）n_C(0)O-C1-C12-烧基； ? -C(0) -C1-C12-烧基； 鲁0-R'，其中R'是C3-C6-环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中的每个未被取代或者 被一个或多个Rg取代； 鲁（C1-C12-亚烧基）n-环烧基或（C1-C12-亚烧基）n-杂环基，其是未取代的或者被一个 或多个选自下述的取代基取代： 〇卤素、氧代、〇H、NH2、C1-C12-烷基、C1-C12-羟基烷基、C1-C12-卤代烷基、 (C1-C12-亚烧基）J1-C1-C12-烧氧基、-MKc1-C12-烧基）、-P'KCfCu-烧基）2、-P'KCfCu-烧 基）-C(O)-C1-C12-烧基、-C(0)_C「C12-烧基、-C(O)O-C1-C12-烧基、（C1-C12-亚烧基） n_C(0) -NH2、（C1-C12-亚烧基）n_C(0)-NH(C1-C12-烧基）、-C(0)-NH(C1-C12-轻基烧基）、 (C1-C12-亚烧基）n-C(0)_N(C1-C12-烧基）2、-C(O)-MKC本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)化合物：及其立体异构体、几何异构体、互变异构体和可药用盐，其中：A是CH或N；R1是‑NR‑C1‑C12‑羟基烷基、‑NR‑(C1‑C12‑亚烷基)n‑C3‑C6‑环烷基、‑NR‑(C1‑C12‑亚烷基)n‑杂环基、‑NR‑(C1‑C12‑亚烷基)n‑C6‑C20‑芳基、‑NR‑(C1‑C12‑亚烷基)n‑杂芳基、‑NR‑(C1‑C12‑亚烷基)n‑C6‑C20‑芳氧基、C6‑C20‑芳基、吡啶、N‑连接的哌啶、N‑连接的吡咯烷、N‑连接的哌嗪、N‑连接的吗啉、1H‑吡唑‑4‑基、C6‑C20‑芳氧基或杂芳氧基，其中每个基团任选是未取代的或者被一个或多个选自下述的取代基取代：●CN；●氧代；●OH；●NH2；●卤素；●C1‑C12‑烷基；●(C1‑C12‑亚烷基)n‑C1‑C12‑烷氧基，其是未取代的或者被一个或多个选自C3‑C6‑环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的取代基取代；●C1‑C12‑羟基烷基；●C1‑C12‑卤代烷基；●C1‑C12‑卤代烷氧基；●(C1‑C12‑亚烷基)n‑C(O)O‑C1‑C12‑烷基；●‑C(O)‑C1‑C12‑烷基；●O‑R’，其中R’是C3‑C6‑环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中的每个未被取代或者被一个或多个Rg取代；●(C1‑C12‑亚烷基)n‑环烷基或(C1‑C12‑亚烷基)n‑杂环基，其是未取代的或者被一个或多个选自下述的取代基取代：○卤素、氧代、OH、NH2、C1‑C12‑烷基、C1‑C12‑羟基烷基、C1‑C12‑卤代烷基、(C1‑C12‑亚烷基)n‑C1‑C12‑烷氧基、‑NH(C1‑C12‑烷基)、‑N(C1‑C12‑烷基)2、‑N(C1‑C12‑烷基)‑C(O)‑C1‑C12‑烷基、‑C(O)‑C1‑C12‑烷基、‑C(O)O‑C1‑C12‑烷基、(C1‑C12‑亚烷基)n‑C(O)‑NH2、(C1‑C12‑亚烷基)n‑C(O)‑NH(C1‑C12‑烷基)、‑C(O)‑NH(C1‑C12‑羟基烷基)、(C1‑C12‑亚烷基)n‑C(O)‑N(C1‑C12‑烷基)2、‑C(O)‑NH(C1‑C12‑卤代烷基)、‑C(O)‑NH‑杂环基、‑S(O)2‑C1‑C12‑烷基、‑S(O)2‑N(C1‑C12‑烷基)2、‑C(O)OH、‑C(O)‑杂环基、(C1‑C12‑亚烷基)n‑杂环基和(C1‑C12‑亚烷基)n‑杂芳基，所述杂环基和杂芳基任选是未取代的或者被一个或多个选自下述的取代基取代：■OH、NH2、卤素、C1‑C12‑烷基、C1‑C12‑烷氧基、C1‑C12‑卤代烷基和C1‑C12‑羟基烷基；●(C1‑C12‑亚烷基)n‑芳基或(C1‑C12‑亚烷基)n‑杂芳基，其中芳基或杂芳基是未取代的或者被一个或多个选自下述的取代基取代：○卤素、OH、NH2、C1‑C12‑烷基、C1‑C12‑羟基烷基、C1‑C12‑卤代烷基、(C1‑C12‑亚烷基)n‑C1‑C12‑烷氧基、‑NH(C1‑C12‑烷基)、‑N(C1‑C12‑烷基)2、‑N(C1‑C12‑烷基)C(O)‑C1‑C12‑烷基、‑C(O)‑C1‑C12‑烷基、‑C(O)‑NH2、‑C(O)‑NH(C1‑C12‑烷基)、‑C(O)‑NH(C1‑C12‑羟基烷基)、‑C(O)‑N(C1‑C12‑烷基)2、‑C(O)‑NH(C1‑C12‑卤代烷基)、‑C(O)‑NH‑杂环基、‑S(O)2‑C1‑C12‑烷基、‑S(O)2‑N(C1‑C12‑烷基)2、C1‑C12‑亚烷基‑C(O)N(C1‑C12‑烷基)2、‑C(O)OH、‑C(O)‑杂环基和杂环基，其中杂环基任选是未取代的或者被一个或多个选自下述的取代基取代：■OH、NH2、卤素、C1‑C12‑烷基、C1‑C12‑烷氧基、C1‑C12‑卤代烷基和C1‑C12‑羟基烷基；●(C1‑C12‑亚烷基)n‑NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自：○H；○C1‑C12‑烷基；○C1‑C12‑羟基烷基；○C1‑C12‑卤代烷基；○(C1‑C12‑亚烷基)n‑C1‑C12‑烷氧基；○‑S(O)2‑(C1‑C12‑亚烷基)n‑杂环基，其是未取代的或者被一个或多个Rg取代；○(C1‑C12‑亚烷基)n‑C6‑C20‑芳基，其中芳基是未取代的或者被一个或多个Rg取代；○(C1‑C12‑亚烷基)n‑C3‑C6‑环烷基，其是未取代的或者被一个或多个Rg取代；○(C1‑C12‑亚烷基)n‑杂环基，其是未取代的或者被一个或多个氧代、‑C(O)‑C1‑C12‑烷基、‑C(O)O‑C1‑C12‑烷基或Rg取代；○C1‑C12‑亚烷基‑C(O)‑杂芳基，其是未取代的或者被一个或多个Rg取代；○C1‑C12‑亚烷基‑NH2；○C1‑C12‑亚烷基‑NH(C1‑C12‑烷基)；○C1‑C12‑亚烷基‑N(C1‑...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：H·陈，T·克劳福德，S·F·哈里斯，S·R·马格努森，C·恩度巴库，L·王，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH