替拉瑞韦和波普瑞韦或者其药学上可接受的盐或溶剂合物和中间产物包括经Mukaiyama羟醛加成制备的β-氨基酸的合成制造技术

本发明专利技术涉及用于制备替拉瑞韦和波普瑞韦、及其中间体、以及除替拉瑞韦之外的肽类的合成途径。所述合成途径基于硅烷基烯醇醚或烯醇化物与亚胺的Mukaiyama羟醛加成反应。本发明专利技术还涉及用于制备替拉瑞韦/波普瑞韦或其他肽类的新中间体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本专利技术涉及用于制备替拉瑞韦和波普瑞韦、及其中间体、以及除替拉瑞韦之外的肽类的合成途径。所述合成途径基于硅烷基烯醇醚或烯醇化物与亚胺的Mukaiyama羟醛加成反应。本专利技术还涉及用于制备替拉瑞韦/波普瑞韦或其他肽类的新中间体。【专利说明】替拉瑞韦和波普瑞韦或者其药学上可接受的盐或溶剂合物 和中间产物包括经Mukaiyama羟醛加成制备的P -氨基酸 的合成 本专利技术涉及用于制备可用于合成替拉瑞韦（telaprevir)和波普瑞韦 (boceprevir)和/或其中间体（但不限于此）的￠-氨基酸的四种备选合成途径。所述合 成途径基于娃烧基烯醇醚或烯醇化物与亚胺的Mukaiyama轻醒加成反应。本专利技术还涉及用 于制备替拉瑞韦和其他肽的新中间体。 现有抟术背景 替拉瑞韦/波普瑞韦是能够用作抗病毒药物的蛋白酶抑制剂。例如，替拉瑞韦抑 制丙型肝炎病毒NS3-4A丝氨酸蛋白酶。 尽管对于替拉瑞韦/波普瑞韦和其药学上可接受的盐的合成，一些方法是可用 的，但是本专利技术的一个目的是提供替代方法，特别是克服现有技术方法的至少一个问题的 改进方法。 WO 2007/138928A1公开利用光学活性T恶唑啉类化合物作为中间体制备具有下式 的化合物：【权利要求】1.制备式1的替拉瑞韦或根据式25的波普瑞韦或者其药学上可接受的盐或溶剂合物 的方法，其包含下述步骤： i) 提供式2a或2b化合物ii) 在酸优选路易斯酸存在下，使式2a或2b化合物与式3化合物接触其中，&和R5独立地是甲基或乙基；且R6是甲基或乙基 从而得到式4a或4b'化合物其中，&和R5如上面所定义，其中任选地通过从反应混合物中提取所述化合物而改善 式4a化合物的立体化学纯度； iii) 进行下述步骤：（a)将式4a或4b'化合物脱保护，得到NH2-基团和（b)优选分别 地或以一锅法，保护得到的NH2-基团，得到式5a或5b'化合物其中，&和1?5如上面所定义；且 馬是保护基，例如R-羰基基团，诸如甲酰基基团； 三氟乙酰基基团（TFA)或R-羧基基团例如苄氧羰基 (Cbz);叔丁氧羰基（Boc); iv)进行下述步骤：（a)将式5a或5b'化合物水解，以用OH-基团替代OR5-基团和（b) 在一种或多种偶联剂存在下，进行含有所述OH-基团的式5a化合物与环丙胺的胺偶联反 应，以得到式6a化合物或者在一种或多种偶联剂存在下，使含有所述OH-基团的式5b'化 合物与氨源反应，以得到式6b'化合物其中RJPR9如上面所定义， V)将式6a或6b'化合物脱保护，以得到式7a或7b'化合物，其中&如上面所定义， vi)在一种或多种偶联剂存在下，使式7a化合物与式8a化合物接触或者使式7b'化合 物与式8b化合物接触从而得到式9a或％'化合物，vii)在酸存在下，将式9a或9b'化合物的缩醛脱保护/裂解，从而得到式1的替拉瑞 韦或者根据式25的波普瑞韦或其药学上可接受的盐或溶剂合物。2.制备式1的替拉瑞韦或其药学上可接受的盐或溶剂合物的方法其包含下述步骤： i) 提供式IOa化合物其中R9是保护基，例如叔丁氧撰基（Boc)、N-氨基甲醜基-、 N-甲酰基、N-次膦酰基-或苄氧羰基（Cbz); R10是SO2Ar(Ar=芳基）例如SO2Ph或OMe; ii) 在用于原位提供式Ila化合物的烯醇化物并从IOa产生亚胺的强碱例如二异丙基 氨基锂存在下，使式IOa化合物与式Ila化合物接触，其中&和R5独立地是甲基或乙基； 从而得到对映异构体的外消旋混合物形式的式5a'化合物其中R4、RjPR9如上面所定义， iii) 进行下述步骤：(a)将式5a'化合物水解，以用OH-基团替代OR5-基团和（b)在 一种或多种偶联剂存在下，与环丙胺进行胺偶联反应，以得到式6a'化合物 其中RJPR9如上面所定义，iv) 将式6a'化合物脱保护，以得到式7a'化合物 其中&如上面所定义； V)分离式7a'化合物的外消旋混合物，以得到式7a化合物 其中&如上面所定义；vi) 在一种或多种偶联剂存在下，使式7a化合物与式8a化合物接触，从而得到式9a化合物其中&如上面所定义；和 vii) 在酸存在下，将式9a化合物的缩醛脱保护/裂解，从而得到式1的替拉瑞韦或其 药学上可接受的盐或溶剂合物。3.制备式1的替拉瑞韦或其药学上可接受的盐或溶剂合物的方法，其包含下述步骤： i) 提供式2a化合物ii) 在路易斯酸存在下，使式2a化合物与式12化合物接触， 其中馬是甲基或乙基；尺6是甲基或乙基； R11是叔丁基二甲基硅烷基（TBS)、叔丁基二苯基硅烷基（TBDPS)、三异丙基硅烷基 (TIPS)、对甲氧苄基（PMB)或苄基（Bn); 从而得到式13a化合物其中RjPR11如上面所定义； iii) 任选地进行下述步骤：（a)将式13a化合物脱保护，以提供NH2-基团和（b)保护 得到的NH2-基团，以得到式23a化合物其中馬和Rn如上面所定义；且 馬是保护基，例如R-羰基基团诸如甲酰基基团；或者 R-羧基基团例如苄氧羰基（Cbz);叔丁氧羰基（Boc); iv)进行下述步骤：(a)将式13a/13a'化合物水解，以用OH-基团替代OR5-基团和（b) 在一种或多种偶联剂存在下，与环丙胺进行胺偶联反应，以得到式14a或24a化合物其中RjPR11如上面所定义； V)将式14a/24a化合物脱俣护·W徨刹式1?仆合物其中R11如上面所定义； vi) 在一种或多种偶联剂存在下，使式15a化合物与式8a化合物接触，从而得到式16a化合物，其中R11如上面所定义； 随后，除去保护基R11,从而得到式21a的化合物和 vii) 氧化式21a的化合物，从而得到式1的替拉瑞韦或其药学上可接受的盐或溶剂合 物。4.制备式1的替拉瑞韦或其药学上可接受的盐或溶剂合物的方法，其包含下述步骤： i) 提供式IOa化合物其中馬是保护基，例如叔丁氧羰基（Boc)、N-氨基甲酰基-、N-甲酰基、N-次膦酰基-或 节氧羰基（Cbz); R10是SO2Ar(Ar=芳基）例如SO2Ph或OMe;和 ii) 在强碱例如二异丙基氨基锂存在下，使式IOa化合物与式17a化合物接触， 其中馬是甲基或乙基；且R11是叔丁基二甲基硅烷基（TBS)、叔丁基二苯基硅烷基（TBDPS)、三异丙基硅烷基 (TIPS)、对甲氧苄基（PMB)或苄基（Bn); 以提供17a的烯醇化物和IOa的亚胺，从而得到为非对映异构体的外消旋混合物的式 18a'化合物，， 其中R5、&和R9如上面所定义； iii) 进行下述步骤：(a)将式18a'化合物水解，以用OH-基团替代OR5-基团和（b)在 一种或多种偶联剂存在下，与环丙胺进行胺偶联反应，以得到式19a'化合物其中R1JPR9如上面所定义，和 iv)将式19a'化合物脱保护，以得到式15a'化合物 其中R11如上面所定义；V)分离式15a'化合物的外消旋混合物，以得到式15a化合物 其中R11如上面所定义；vi) 在一种或多种偶联剂存在下，使式15a化合物与式8a本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式1的替拉瑞韦或根据式25的波普瑞韦或者其药学上可接受的盐或溶剂合物的方法，其包含下述步骤：i)提供式2a或2b化合物ii)在酸优选路易斯酸存在下，使式2a或2b化合物与式3化合物接触其中，R4和R5独立地是甲基或乙基；且R6是甲基或乙基从而得到式4a或4b'化合物其中，R4和R5如上面所定义，其中任选地通过从反应混合物中提取所述化合物而改善式4a化合物的立体化学纯度；iii)进行下述步骤：(a)将式4a或4b'化合物脱保护，得到NH2‑基团和(b)优选分别地或以一锅法，保护得到的NH2‑基团，得到式5a或5b'化合物其中，R4和R5如上面所定义；且R9是保护基，例如R‑羰基基团，诸如甲酰基基团；三氟乙酰基基团(TFA)或R‑羧基基团例如苄氧羰基(Cbz)；叔丁氧羰基(Boc)；iv)进行下述步骤：(a)将式5a或5b'化合物水解，以用OH‑基团替代OR5‑基团和(b)在一种或多种偶联剂存在下，进行含有所述OH‑基团的式5a化合物与环丙胺的胺偶联反应，以得到式6a化合物或者在一种或多种偶联剂存在下，使含有所述OH‑基团的式5b'化合物与氨源反应，以得到式6b'化合物其中R4和R9如上面所定义，v)将式6a或6b'化合物脱保护，以得到式7a或7b'化合物，其中R4如上面所定义，vi)在一种或多种偶联剂存在下，使式7a化合物与式8a化合物接触或者使式7b'化合物与式8b化合物接触从而得到式9a或9b'化合物，vii)在酸存在下，将式9a或9b'化合物的缩醛脱保护/裂解，从而得到式1的替拉瑞韦或者根据式25的波普瑞韦或其药学上可接受的盐或溶剂合物。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：K·霍弗尔普兰茨，W·费尔曼，T·威赫尔姆，D·本尼托加拉戈里，
申请(专利权)人：桑多斯股份公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH