一种炔类杂芳基化合物的新晶型制造技术

一种炔类杂芳基化合物的新晶型。本发明专利技术涉及一种化合物(Ia)的新晶型,(Ia),所述化合物(Ia)的新晶型是晶型A，其粉末X-射线衍射图大约在2θ为21.26、12.11、14.38、26.70的一处或者多处有衍射峰。本发明专利技术还提供式(Ia)所示化合物的盐酸盐即式(I)所示化合物的新晶型， (I)所述化合物I的新晶型是晶型α，所述晶型α其粉末X-射线衍射图大约在2θ为26.07、19.32、23.74、12.51的一处或者多处有衍射峰。

【技术实现步骤摘要】
一种炔类杂芳基化合物的新晶型
本专利技术属于制药领域，涉及一种炔类杂芳基化合物的新晶型。
技术介绍
PCT申请WO2007075869公开了一类新颖的炔类杂芳基化合物及其制备方法和它们在治疗癌症、骨疾病、代谢疾病、炎性疾病和其它疾病中的用途，其中3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)-甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(化合物Ia)或其药学上可接受的盐，为口服有效的多靶点激酶抑制剂，其为至今公开的最强效的BCR-ABL抑制剂以及能够抑制靶点的所有已知突变形式(包括目前无法治疗的对其它药物耐药的T315I突变株)的第一个pan-BCR-ABL抑制剂，PCT申请WO2011053938公开适于口服给药的药物组合物，其包含化合物I或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述化合物1或其药学上可接受的盐的量为当给予至受试者时有效治疗新生瘤、癌症或过度增生性疾病的量。所述化合物I或其药学上可接受的盐可为例如式(I)所示的盐酸盐，
技术实现思路
晶型是化合物的一个重要的理化性质，对于多晶型药物，由于晶体结构的不同，一些理化性质如熔点、溶解度、稳定性可能不同。这些特性直接影响药物的处理和生产，并且会影响药物的稳定性、溶解度和生物利用度，所以式(I)所示化合物多晶型体影响药物的质量、安全性和有效性。本专利技术还考察了化合物(Ia)和式(I)所示化合物的不同结晶行为，发现了一种化合物(Ia)和化合物(I)的新晶型。术语定义术语“化合物Ia”是指3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)-甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺，其结构如式(Ia)所示：术语“化合物I”是指3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)-甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺盐酸盐，其结构如式(I)所示：术语“晶型”是指物质的质点(分子、原子、离子)因键合方式不同，致使物质的质点(分子、原子、离子)在三维空间作有规律的周期性重复排列所形成的物质。术语“基本上如图所示”是指X-射线粉末衍射图中至少50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少99％的峰出现在所给出的X-射线粉末衍射图中。术语“相对强度”是指X-射线粉末衍射图的所有衍射峰中强度最高的峰的强度为100％时，其它峰的强度与强度最高的峰的强度的比值。在本专利技术的上下文中，X-射线粉末衍射图中的2θ(又称2theta或衍射峰)值均以度(°)为单位。当指图谱和/或图中数据的术语“衍射峰”是指本领域的技术人员不会归属于背景噪音的一个特征。所述晶型的X-射线粉末衍射图谱的2θ的量度可以有实验误差，而且在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，X-射线粉末衍射图谱的2θ的量度可能会略有差别，所述实验误差或差别的数值可能是大约+/-0.2度(°)位或大约+/-0.1度(°)，因此所述2θ的数值不能视为绝对的。在本专利技术上下文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1％、2％、5％、7％、8％、10％、15％或20％等差异。每当公开一个具有N值的数字时，任何具有N+/-1％，N+/-2％，N+/-3％，N+/-5％，N+/-7％，N+/-8％，N+/-10％，N+/-15％或N+/-20％值的数字会被明确地公开，其中“+/-”是指加或减。每当公开一个数值范围中的一个下限，RL，和一个上限，RU，时，任何处于该公开了的范围之内的数值会被明确地公开。特别是，包含了该范围内的以下数值：R＝RL+K*(RU-RL)，其中K是一个按1％的增量增加的从1％到100％的变量。如：1％、2％、3％、4％、5％...50％、51％、52％······95％、96％、97％、98％、99％或100％。另外，还特别包含了在此公开了的上述以两个R数字定义的数值范围。一种化合物(Ia)的新晶型,所述化合物(Ia)的新晶型是晶型A，其粉末X-射线衍射图大约在2θ为21.26、12.11、14.38、26.70的一处或者多处有衍射峰。在另一些实施例中，所述晶型A其粉末X-射线衍射图大约在2θ为21.26、12.11、14.38、26.70、17.50、18.09、19.37、20.45的一处或者多处的衍射峰。在另一些实施例中，所述晶型A其粉末X-射线衍射图大约在2θ为21.26、12.11、14.38、26.70、17.50、18.09、19.37、20.45、17.10、13.72、22.02、27.61的一处或者多处有衍射峰。在某些实施例中，所述晶型A其粉末X-射线衍射图大约在2θ为6.03、8.70、12.11、13.72、14.38、15.83、16.32、17.10、17.50、18.09、19.37、19.63、20.45、21.26、22.02、26.70、27.61的一处或者多处有衍射峰。在另一些实施例中，所述晶型A其粉末X-射线衍射图基本上如图1所示，其中衍射角2θ为21.26的峰的相对强度大于50％，或者大于60％，或者大于70％，或者大于80％，或者大于90％，或者为100％。在一些实施例中，采用示差扫描量热法(DSC)测晶型A，其DSC曲线在大约195摄氏度至大约197摄氏度处有吸收峰，在另一些实施例中，晶型A的DSC曲线基本上如图2所示。本专利技术提供的式(Ia)所示化合物的晶型A其溶解性好，具有不吸湿性，在高温、高湿或光照下稳定，有利于储存，可以作为药物中间体，用于制备其各种药学上可接受的盐，如盐酸盐。本专利技术另一方面提供式(Ia)所示化合物的盐酸盐即式(I)所示化合物的新晶型，在一些实施例中，所述化合物I的新晶型是晶型α，其粉末X-射线衍射图大约在2θ为26.07处有衍射峰。在另一些实施例中，所述晶型α其粉末X-射线衍射图大约在2θ为26.07、19.32、23.74、12.51的一处或者多处有衍射峰。在另一些实施例中，所述晶型α其粉末X-射线衍射图大约在2θ为26.07、19.32、23.74、12.51、5.91、7.06、10.07、16.37、20.34、21.87的一处或者多处有衍射峰。在另一些实施例中，所述晶型α其粉末X-射线衍射图大约在2θ为5.91、7.06、10.07、12.51、12.69、13.66、14.09、14.22、14.95、16.37、17.71、19.32、20.34、21.87、23.74、26.07的一处或者多处有衍射峰。在另一些实施例中，所述晶型α其粉末X-射线衍射图基本上如图3所示，其中衍射角2θ为26.07的峰的相对强度大于50％，或者大于60％，或者大于70％，或者大于80％，或者大于90％，或者为100％。本专利技术所述的晶型是基本上纯净的，术语“基本上纯净的”是指一种晶型基本上不含有一种或多种其它晶型，其晶型纯度至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少85％，或至少90％，或至少93％，或至少95％，或至少98％，或至少99％，除此主要晶型，还可以混合少量的其它晶型，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物(Ia)的新晶型,(Ia),所述化合物(Ia)的新晶型是晶型A，其粉末X‑射线衍射图大约在2θ为21.26、12.11、14.38、26.70的一处或者多处有衍射峰。

【技术特征摘要】
2014.01.06 CN 20141000553431.一种化合物(Ia)的新晶型的制备方法,所述化合物(Ia)的新晶型是晶型A具有如附图1所示的衍射峰，其粉末X-射线衍射图大约在2θ为6.03、8.70、12.11、13.72、14.38、15.83、16.32、17.10、17.50、18.09、19.37、19.63、20.45、21.26、22.02、26.70、27.61度处有衍射峰；其特征在于，所述晶型A的制备方法如下：3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)-甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺2g加入正庚烷20mL与乙醇10mL的混合溶剂中，室温下搅拌5h，抽滤，滤饼用正庚烷20mL与乙醇10mL的混合溶剂洗涤2次，最后50℃真空干燥24h，得3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)-甲基...

【专利技术属性】
技术研发人员：肖毅，寇景平，孙腾飞，严辉，贾玲玲，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44