一种阿洛利汀的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种阿洛利汀的制备方法，利用廉价、易得的N-甲基脲为原料，经过关环得到式III化合物，再引入离去基团得到式IV化合物，再与式V化合物反应得到式VI化合物，然后式VI化合物与(R)-3-Boc氨基哌啶反应，得到式Ⅶ化合物，式Ⅶ化合物经脱保护成盐即可得到阿洛利汀或其盐。该方法与传统方法相比具有成本低廉，反应易控，后处理操作简单等优点，适合工业化生产阿洛利汀或其盐。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术涉及，利用廉价、易得的N-甲基脲为原料，经过关环得到式III化合物，再引入离去基团得到式IV化合物，再与式V化合物反应得到式VI化合物，然后式VI化合物与(R)-3-Boc氨基哌啶反应，得到式Ⅶ化合物，式Ⅶ化合物经脱保护成盐即可得到阿洛利汀或其盐。该方法与传统方法相比具有成本低廉，反应易控，后处理操作简单等优点，适合工业化生产阿洛利汀或其盐。【专利说明】-种阿洛利汀的制备方法
本专利技术涉及化工医药领域，具体地，涉及一种治疗II型糖尿病的药物阿洛利汀： 2- -3, 4-二氨-3-甲基-2, 4-二氧代-1 (2H)-嚼巧基]甲 基]苯甲膳或其盐的制备方法。
技术介绍
糖尿病被认为是21世纪人类死亡的主要威胁之一，早在2006年，世界卫生组织 (WHO)估计全球有1. 8亿糖尿病人，而到2030年该数字将会加倍。糖尿病的主要危害在于 破坏也脏、血管、眼、肾和神经，而产生的并发症在2005年导致了约110万人死于糖尿病。 WK)预计未来10年糖尿病相关的死亡会增加超过50%，因此将产生重大的社会负担。 糖尿病根据病因分为两类；1型和II型，其中II型糖尿病占全部糖尿病患者的 90%，I型特征为膜岛素缺乏，主要是自身免疫介导的膜岛目细胞破坏引起，II型特征为膜 岛素分泌异常和随之而来的膜岛素耐受。目前临床上常用的口服降血糖要主要包括双脈 类、賴醜脈类、喔哇焼二丽类W及a-糖巧酶抑制剂等。 近些年来，随着对II型糖尿病病理生理机制的深入研究，新的口服降糖药的研发 为II型糖尿病的治疗提供了更多更好的选择。丝氨酸蛋白酶二肤基肤酶值PP- IV)属于蛋 白质水解酶S9b肤酶家族，现在研究证实，DPP-IV通过控制膜高血糖素样肤（GLP-1)和葡萄 糖依赖性促膜岛素多肤（GIP)的促膜岛素活性，在维持血糖平衡中起到关键作用，DPP-IV 抑制剂可提升内源性肠促膜素的水平，促进膜岛素分泌，因此DPP- IV抑制剂被认为是新的 治疗II型糖尿病的药物。 [000引最近，人们开发了一系列DPP-IV抑制剂，其中阿洛利汀（alogliptin)及其类似物 显示出令人鼓舞的功效（W02005/095381 ;W02007/035379)。阿洛利汀是日本hkeda公司 研制的DPP- IV抑制剂，在2010年获日本厚生劳动省的批准上市，临床主要用于治疗II型糖 尿病，耐受性良好，其结构式如下： 【权利要求】1. 一种阿洛利汀或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： (a) 在有机溶剂中，丙二酸、丙二酸二乙酯、丙二酸二甲酯、丙二酰氯或其混合物与式 II化合物反应得到式III化合物；(b) 在有机溶剂中，在碱存在下，取代或未取代的磺酸酐、或者取代或未取代的磺酰氯 与式III化合物反应得到式IV化合物，式中，L1为离去基团，选自：磺酸酯，取代磺酸酯，其 中所述的取代是指被以下基团取代=C1-C4烷基、苯基、三氟甲基、对苯甲基、对硝基苯基；(c) 在有机溶剂中，在碱存在下，式IV化合物与式V化合物反应得到式VI化合物，式 中，L2为离去基团，选自：氯、溴、碘或磺酸酯；(d) 在有机溶剂中，在碱存在下，式VI化合物与（R)-3-Boc氨基哌啶反应得到式W化合 物；(e) 在有机溶剂中，采用酸处理式VII化合物，得到阿洛利汀或其药学上可接受的盐。2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤（a)中的有机溶剂为极性溶剂，选 自：乙酸、乙醇、乙酸酐、二氧六环、异丙醇、甲醇；和/或 所述步骤（b)中的有机溶剂选自：甲苯、二甲基甲酰胺（DMF)、二氯甲烷、氯仿、THF、批 啶；所述碱选自三乙胺、N，N-二异丙基乙胺（DIPEA)、三甲胺、卩比陡、4-甲基吡陡、2, 6-二甲 基批陡；和/或 所述步骤（C)中的有机溶剂选自：DMF、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃（THF)、2_甲基四氢 呋喃、甲苯、乙腈；所用碱选自：碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、NaH、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠 乙醇钠、三乙胺、DIPEA、1，8-二氮杂二环i^一碳-7-烯（DBU);和/或 所述步骤（d)中有机溶剂选自：甲苯，乙腈，乙醇，丙酮，DMF，N-甲基吡咯烷酮，THF， 2_甲基四氢呋喃；所用碱为碳酸钾，碳酸铯，碳酸钠，三乙胺，DIPEA，DBU;和/或 所述步骤（e)中有机溶剂选自：二氯甲烷，甲醇，乙醇，异丙醇，乙酸乙酯，甲叔醚。3. 如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述步骤（a)中所述丙二酸、丙二酸二 乙酯、丙二酸二甲酯、丙二酰氯或其混合物与所述式II化合物的摩尔比为1-1. 5 :1 ;加入的 温度为0_30°C;反应温度为70-120°C。4. 如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述步骤（b)中所述碱与所述式III化合 物的摩尔比为1-3 :1 ; 所述取代或未取代的磺酸酐、或者取代或未取代的磺酰氯与所述式ΠΙ化合物的摩尔 比为1. 1-2. 0 :1，加入的温度为0-30°C;反应温度为0_30°C。5. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述取代的磺酰氯选自：甲磺酰氯、对甲苯 磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、苯磺酰氯；和/或 所述取代的磺酸酐为三氟甲磺酸酐。6. 如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述步骤（c)中式IV化合物与式V 化合物的摩尔比为0.9-1 :1 ;所述碱与式V化合物的摩尔比为1. 1-5. 0 :1 ;加入的温度为 0-30°C;反应温度为 70-120°C。7. 如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述步骤（d)中所述碱与式VI的摩尔 比为1. 1-5.0 :1 ; (R)-3-Boc氨基哌啶与式VI化合物的摩尔比为1.0-1. 1 :1 ;加入的温度为 0?30°C;反应温度为50?90°C。8. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤（e)中采用酸处理是指采用盐酸或 三氟乙酸（TFA)处理；或将氯化氢气体通入到反应体系中。9. 如权利要求1或8所述的方法，其特征在于，所述步骤（e)中所述酸与式VII化合物 的摩尔比为10-50 :1，加入的温度和反应温度为0?30°C。10. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤（c)、所述步骤（d)及所述步骤 (e)连续进行，无需处理中间产物。【文档编号】C07D401/04GK104447685SQ201310440067【公开日】2015年3月25日 申请日期:2013年9月23日 优先权日:2013年9月23日 【专利技术者】李新涓子, 李健之, 汪迅, 李勇刚, 池王胄, 沈小良, 刘海, 高艳, 吕兴红 申请人:上海天慈生物谷生物工程有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种阿洛利汀或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(a)在有机溶剂中，丙二酸、丙二酸二乙酯、丙二酸二甲酯、丙二酰氯或其混合物与式II化合物反应得到式III化合物；(b)在有机溶剂中，在碱存在下，取代或未取代的磺酸酐、或者取代或未取代的磺酰氯与式III化合物反应得到式IV化合物，式中，L1为离去基团，选自：磺酸酯，取代磺酸酯，其中所述的取代是指被以下基团取代：C1‑C4烷基、苯基、三氟甲基、对苯甲基、对硝基苯基；(c)在有机溶剂中，在碱存在下，式IV化合物与式V化合物反应得到式VI化合物，式中，L2为离去基团，选自：氯、溴、碘或磺酸酯；(d)在有机溶剂中，在碱存在下，式VI化合物与(R)‑3‑Boc氨基哌啶反应得到式Ⅶ化合物；(e)在有机溶剂中，采用酸处理式VII化合物，得到阿洛利汀或其药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：李新涓子，李健之，汪迅，李勇刚，池王胄，沈小良，刘海，高艳，吕兴红，
申请(专利权)人：上海天慈生物谷生物工程有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31