一种新型肺癌药物莫博替尼的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种新型肺癌药物莫博替尼的制备方法。具体地，本发明专利技术提供的制备方法包括如下步骤：以式

【技术实现步骤摘要】
一种新型肺癌药物莫博替尼的制备方法


[0001]本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种新型肺癌药物莫博替尼的制备方法。

技术介绍

[0002]莫博替尼由日本武田制药研发，2021年9月17日，美国食品药品管理局(FDA)已核准用于治疗含铂化疗期间或之后疾病进展的伴表皮生长因子受体(EGFR)外显子20插入突变(经FDA核准的检测检出)的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。根据公开的研究数据，Mobocertinib(TAK
‑
788)治疗EGFR外显子20插入突变(EGFR ex20in)的非小细胞肺癌患者展现出了良好的潜力。
[0003]这一结果在2020年ESMO大会上公开，并收到了广泛的关注。
[0004]根据研究者公开的Ⅰ/Ⅱ期研究(NCT02716116)数据，Mobocertinib治疗EGFR ex20in的非小细胞肺癌患者，整体缓解率43％，疾病控制率86％；中位缓解持续时间13.9个月。
[0005]在包括中枢神经系统转移(脑转移)患者在内的全部患者中，中位无进展生存期达到了7.3个月。
[0006]2020年4月时，Mobocertinib曾获得FDA突破性治疗指定，用于EGFR ex20in的非小细胞肺癌患者。EGFR ex20in这一突变型在非小细胞肺癌中属于罕见突变，主要作为耐药突变型存在，大多数EGFR抑制剂药物对于这类突变型的患者疗效并不理想。
[0007]一项针对9142例非小细胞肺癌患者的真实世界研究数据显示，EGFR ex20in的非小细胞肺癌患者中位无进展生存期5.5个月，总生存期25.0个月，明显短于其它亚型的EGFR突变型患者。尽管治疗EGFR突变患者的靶向药物种类众多，但ex20in的患者仍然需要更多有突破性的新药。
[0008]专利US2017253594A1介绍了该药物的合成路线，有关莫博替尼最终的合成方法，给出了一种合成方法。
[0009][0010]式
Ⅸ
化合物中苯环的氟由于邻位硝基的活化，有一定活性，可以和式Ⅱ化合物中的氯竞争式
Ⅸ
化合物中氨基，导致反应杂质有一定的增多。式
Ⅹ
化合物由于邻位硝基的存在苯环氟基团能和N,N,N
‑
三甲基乙二胺反应，但由于氟基团本身活性不高，反应速度不快，反应时间长。反应最后一步底物与丙烯酰氯反应反应十分剧烈，放热大，由于有两个氨基反应位点，副反应多。
[0011]WO 2019222093A1中公开的莫博替尼的制备方法：
[0012][0013]该路线前三步与US2017253594A1一致，也存在相同的问题，最后一步用1
‑
苯磺基
‑
丙酸构建丙烯酰基基团。该方法最后一步也存在多反应位点的问题，而且丙烯酸已是成熟工业产品，特意以1
‑
苯磺基
‑
丙酸引入丙烯酰基基团，似无必要。
[0014]CN110776495A中公开的莫博替尼的制备方法：
[0015][0016]第一步底物本身的氨基和化合物(
Ⅵ
)是竞争关系，杂质增多，氟的反应活性低，反应时间长，最后一步的多反应位点也没有解决。
[0017]因此，需要提供一种收率高、反应位点单一、反应条件温和、处理简便、环境友好、成本低的莫博替尼制备方法。

技术实现思路

[0018]本专利技术的目的是提供了一种收率高、反应位点单一、反应条件温和、环境友好的新型肺癌药物莫博替尼的制备方法。
[0019]本专利技术的第一方面，提供了一种式I化合物的制备方法，所述的方法包括步骤：
[0020](1)胺化反应：在第一溶剂中，式VII化合物与式VI化合物反应，得到式V化合物；
[0021][0022](2)氢化反应：在第二溶剂中，在催化剂A和供氢剂的存在下，式V化合物发生氢化
反应，得到式IV化合物；
[0023][0024](3)缩合反应：在第三溶剂中，在缩合剂和催化剂b的存在下，式IV化合物与丙烯酸发生缩合反应；然后加入酸性试剂发生酸解反应，得到式III化合物；
[0025][0026](4)胺化反应：在第四溶剂中，在酸性条件下，式III化合物与式II化合物反应，得到式I化合物。
[0027][0028]在另一优选例中，步骤(1)中，所述的反应具有下述一个或多个特征：
[0029]a.所述的第一溶剂选自下组：C2
‑
C6醚类溶剂、C2
‑
C6睛类溶剂、酰胺类溶
[0030]剂、C1
‑
C6烷基类溶剂，或其组合；
[0031]b.式VII化合物与式VI化合物的摩尔比为1:(1.2～3)；较佳为1:(2～2.5)；
[0032]c.反应时间为2～12h；
[0033]d.反应温度为30～80℃，较佳为60～80℃。
[0034]在另一优选例中，所述的第一溶剂选自下组：1,4
‑
二氧六环、乙腈、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、二氯甲烷，或其组合。
[0035]在另一优选例中，所述第一溶剂为乙腈。
[0036]在另一优选例中，步骤(2)中，所述的反应具有下述一个或多个特征：
[0037]a.所述的第二溶剂选自下组：C1
‑
C6醇类溶剂、C2
‑
C6醚类溶剂，或其组合；较佳为甲醇、乙醇、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃，或其组合；
[0038]b.所述的催化剂A选自下组：钯碳、雷尼镍、二氧化铂、氯化钯，或其组合；
[0039]c.所述的催化剂A与式V化合物的重量比为：0.1
‑
10wt％；
[0040]d.所述的供氢剂为H2。
[0041]在另一优选例中，步骤(2)中，反应温度为40～80℃，较佳为40～50℃。
[0042]在另一优选例中，所述的反应任选地在加压下进行，所述的压力为0.1MPa～2MPa。
[0043]在另一优选例中，步骤(3)中，所述的反应具有下述一个或多个特征：
[0044]a.所述的第三溶剂选自下组：C1
‑
C6烷基类溶剂、C1
‑
C6醇类溶剂、C2
‑
C6醚类溶剂，或其组合；较佳为甲醇、乙醇、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷，或其组合；
[0045]b.所述的缩合剂选自下组：DCC、DIC、EDC、BOP、PyBOP、HBTU，或其组合；
[0046]c.所述的式IV化合物与丙烯酸的摩尔比为1：(1～2)；较佳为1：(1～1.5)；
[0047]d.所述的酸性试剂选自下组：三氟乙酸、HCl、硫酸、磷本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式I化合物莫博替尼的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：(1)胺化反应：在第一溶剂中，式VII化合物与式VI化合物反应，得到式V化合物；(2)氢化反应：在第二溶剂中，在催化剂A和供氢剂的存在下，式V化合物发生氢化反应，得到式IV化合物；(3)缩合反应：在第三溶剂中，在缩合剂和催化剂b的存在下，式IV化合物与丙烯酸发生缩合反应；然后加入酸性试剂发生酸解反应，得到式III化合物；(4)胺化反应：在第四溶剂中，在酸性条件下，式III化合物与式II化合物反应，得到式I化合物。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的反应具有下述一个或多个特征：
a.所述的第一溶剂选自下组：C2
‑
C6醚类溶剂、C2
‑
C6睛类溶剂、酰胺类溶剂、C1
‑
C6烷基类溶剂，或其组合；b.式VII化合物与式VI化合物的摩尔比为1：(1.2～3)；较佳为1:(2～2.5)；c.反应时间为2～12h；d.反应温度为30～80℃，较佳为60～80℃。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的反应具有下述一个或多个特征：a.所述的第二溶剂选自下组：C1
‑
C6醇类溶剂、C2
‑
C6醚类溶剂，或其组合；较佳为甲醇、乙醇、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃，或其组合；b.所述的催化剂A选自下组：钯碳、雷尼镍、二氧化铂、氯化钯，或其组合；c.所述的催化剂A与式V化合物的重量比为：0.1
‑
10wt％；d.所述的供氢剂为H2。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的反应具有下述一个或多个特征：a.所述的第三溶剂选自下组：C1
‑
C6烷基类溶剂、C1
‑<...

【专利技术属性】
技术研发人员：请求不公布姓名，
申请(专利权)人：上海天慈生物谷生物工程有限公司，
类型：发明
国别省市：