一种用于治疗失血性休克药物Centhaquine的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种用于治疗失血性休克药物Centhaquine的制备方法。具体地，本发明专利技术提供的制备方法包括步骤：(S1)提供化合物Ⅱ和化合物Ⅳ；其中所述化合物Ⅱ通过下述方法制备，所述方法包括步骤：(A)在第一溶剂中，在碱1的存在下，使化合物Ⅰ与1,2

【技术实现步骤摘要】
一种用于治疗失血性休克药物Centhaquine的制备方法


[0001]本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种用于治疗失血性休克药物Centhaquine的制备方法。

技术介绍

[0002]Pharmazz公司研发的Centhaquine于2020年5月14日在印度获批上市，用于治疗失血性休克，商品名为目前，该药还处于治疗术后疼痛、心脏骤停的临床一期阶段。Centhaquine通过刺激α肾上腺素能受体2B，提高静脉血回流量，进而增高血压和心输血量；通过抑制α肾上腺素能受体1，促进动脉扩张，提升组织灌注量。临床显示，使用Centhaquine治疗后，可以显著地降低死亡率、血乳酸量，增加平均动脉压、血压和心输血量；其结构如下所示：
[0003][0004]现有专利WO2014/35446A1报道的Centhaquine合成方法如下，
[0005][0006]其合成路线反应复杂，所需反应时间长，产物需要柱层析，总收率也较低，因而不适合产业化的要求。
[0007]综上所述，本领域迫切需要开发一种后处理简单、步骤较短，操作简单、总收率高，适合工业化生产的Centhaquine的新制备方法。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的就是提供一种后处理简单、步骤较短，操作简单、总收率高，适合工业化生产的Centhaquine的新制备方法。
[0009]在本专利技术的第一方面中，提供了一种如式A所示的Centhaquine的制备方法，包括步骤：
[0010][0011](S1)提供化合物Ⅱ和化合物Ⅳ；其中
[0012]所述化合物Ⅱ通过下述方法制备，所述方法包括步骤：
[0013](A)在第一溶剂中，在碱1的存在下，使化合物Ⅰ与1,2
‑
二溴乙烷反应，从而得到化合物Ⅱ；
[0014]所述化合物Ⅳ通过下述方法制备，所述方法包括步骤：
[0015](B)在第二溶剂中，在格式试剂的存在下，使化合物Ⅲ与联硼酸频那醇酯进行反应，从而得到化合物Ⅳ；
[0016](S2)式A化合物的制备：在第三溶剂中，在催化剂和碱2的存在下，使化合物Ⅱ和化合物Ⅳ进行反应，从而得到Centhaquine。
[0017]在另一优选例中，步骤(A)中，所述碱1选自下组：三乙胺，吡啶，哌啶，乙醇钠，或其组合；较佳地，为三乙胺。
[0018]在另一优选例中，步骤(A)中，所述第一溶剂选自下组：卤代烃类溶剂、醚类溶剂、芳香类溶剂、腈类溶剂，或其组合；较佳地，为醚类溶剂。
[0019]在另一优选例中，所述卤代烃类溶剂包括二氯甲烷；和/或所述醚类溶剂包括四氢呋喃；和/或所述芳香类溶剂包括甲苯；和/或所述腈类溶剂包括乙腈。
[0020]在另一优选例中，步骤(A)中，所述第一溶剂选自下组：二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙腈，或其组合；较佳地，为四氢呋喃。
[0021]在另一优选例中，步骤(A)中，化合物Ⅰ与第一溶剂的质量体积(g：mL)比为1:5
‑
20；较佳地，为1:8
‑
12；更佳地，1:10
±
1。
[0022]在另一优选例中，步骤(A)中，化合物Ⅰ与碱的摩尔比为1:(0.5～5)；较佳地，1:(1～5)；更佳地，1:(1～3)；最佳地，1:(1.5～3)。
[0023]在另一优选例中，步骤(A)中，化合物Ⅰ与1,2
‑
二溴乙烷的摩尔比为1:(0.5～2)；较佳地，1:(0.8～1.2)；更佳地，1:(0.9～1.1)。
[0024]在另一优选例中，步骤(A)中，所述反应的反应温度为0～50℃；较佳地，15～30℃。
[0025]在另一优选例中，步骤(A)中，所述反应的反应温度为室温。
[0026]在另一优选例中，步骤(A)中，所述反应的反应时间为1～30小时；较佳地，3～10小时；更佳地，4～8小时。
[0027]在另一优选例中，步骤(A)还包括用于分离和/或纯化化合物Ⅱ的后处理步骤。
[0028]在另一优选例中，步骤(A)中，所述后处理步骤包括：去除溶剂，萃取分液，和浓缩。
[0029]在另一优选例中，所述化合物Ⅱ通过下述方法制备，所述方法包括步骤：
[0030](A1)在第一溶剂中，在碱1的存在下，使化合物Ⅰ与1,2
‑
二溴乙烷反应，从而得到含
化合物Ⅱ的混合体系；和
[0031](A2)对所述含化合物Ⅱ的混合体系进行后处理，从而得到化合物Ⅱ。
[0032]在另一优选例中，步骤(B)中，所述格式试剂选自下组：甲基氯化镁、乙基氯化镁、异丙基氯化镁，或其组合；较佳地，为异丙基氯化镁。
[0033]在另一优选例中，步骤(B)中，所述第二溶剂选自下组：卤代烃类溶剂、醚类溶剂、芳香类溶剂、腈类溶剂，或其组合；较佳地，为醚类溶剂。
[0034]在另一优选例中，所述卤代烃类溶剂包括二氯甲烷；和/或所述醚类溶剂包括四氢呋喃；和/或所述芳香类溶剂包括甲苯；和/或所述腈类溶剂包括乙腈。
[0035]在另一优选例中，步骤(B)中，所述第二溶剂选自下组：二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙腈，或其组合，较佳地，四氢呋喃。
[0036]在另一优选例中，步骤(B)中，化合物Ⅲ与第二溶剂的质量体积(g：mL)比为1:(3
‑
40)；较佳地，为1:(4～30)；更佳地，1:(5～20)。
[0037]在另一优选例中，步骤(B)中，化合物Ⅲ与格式试剂的摩尔比为1:(1.3
‑
2.5)；较佳地，1:(1.5
‑
2.0)；更佳地，1:1.6
±
0.1。
[0038]在另一优选例中，步骤(B)中，化合物Ⅲ与联硼酸频那醇酯的摩尔比为1:(0.8～2.3)；较佳地，1:1
±
0.1。
[0039]在另一优选例中，步骤(B)中，所述反应的反应温度为0～50℃；较佳地，20～30℃。
[0040]在另一优选例中，步骤(B)中，所述反应的反应时间为1～50小时；较佳地，5～20小时；更佳地，7～11小时。
[0041]在另一优选例中，步骤(B)还包括用于分离和/或纯化化合物Ⅳ的后处理步骤。
[0042]在另一优选例中，步骤(B)中，所述后处理步骤包括：萃取分液和浓缩。
[0043]在另一优选例中，所述化合物Ⅱ通过下述方法制备，所述方法包括步骤：
[0044](B1)在第二溶剂中，在格式试剂的存在下，使化合物Ⅲ与联硼酸频那醇酯进行反应，从而得到含化合物Ⅳ的混合体系；和
[0045](B2)对所述含化合物Ⅳ的混合体系进行后处理，从而得到化合物Ⅳ。
[0046]在另一优选例中，步骤(S2)中，所述催化剂为钯催化剂；较佳地，选自下组：钯碳、醋酸钯、四(三苯基膦)钯、双三苯基膦二氯化钯、二茂铁二氯化钯，[1,1'
‑
双(二苯基膦)二本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式A所示的Centhaquine的制备方法，其特征在于，包括步骤：(S1)提供化合物Ⅱ和化合物Ⅳ；其中所述化合物Ⅱ通过下述方法制备，所述方法包括步骤：(A)在第一溶剂中，在碱1的存在下，使化合物Ⅰ与1,2
‑
二溴乙烷反应，从而得到化合物Ⅱ；所述化合物Ⅳ通过下述方法制备，所述方法包括步骤：(B)在第二溶剂中，在格式试剂的存在下，使化合物Ⅲ与联硼酸频那醇酯进行反应，从而得到化合物Ⅳ；(S2)式A化合物的制备：在第三溶剂中，在催化剂和碱2的存在下，使化合物Ⅱ和化合物Ⅳ进行反应，从而得到Centhaquine。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(A)中，所述碱1选自下组：三乙胺，吡啶，哌啶，乙醇钠，或其组合。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(A)中，化合物Ⅰ与碱的摩尔比为1:(0.5～5)；较佳地，1:(1～5)；更佳地，1:(1～3)；最佳地，1:(1.5～3)；和/或，步骤(A)中，化合物Ⅰ与1,2
‑
二溴乙烷的摩尔比为1:(0.5～2)；较佳地，1:(0.8～1.2)；更佳地，1:(0.9～1.1)。4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(B)中，所述格式试剂选自下组：甲基氯化镁、乙基氯化镁、异丙基氯化镁，或其组合；较佳地，为异丙基氯化镁。5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(B)中，化合物Ⅲ与格式试剂的摩尔比为1:(1.3
‑
2.5)；较佳地，1:(1.5
‑
2.0)；更佳地，1:1.6
±
0.1；和/或，步骤(B)中，化合物Ⅲ与联硼酸频那醇酯的摩尔比为1:(0.8～2.3)；较佳地，1:1
±
0.1。6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(S2)中，所述催化剂为钯催化剂；较佳地，选自下组：钯碳、醋酸钯、四(三苯基膦)钯、双三苯基膦二氯化钯、二茂铁二氯化钯，[1,1'
‑
双(二苯基膦)二茂铁]二...

【专利技术属性】
技术研发人员：李函璞，李勇刚，黄晓笠，
申请(专利权)人：上海天慈生物谷生物工程有限公司，
类型：发明
国别省市：