【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学领域，具体地涉及特班布林(tirbanibulin)的制备方法。
技术介绍
1、特班布林(tirbanibulin)是一种微管抑制剂，其结构如式i所示。
2、
3、它通过抑制微管的聚合以促进增生细胞发生细胞凋亡，适用于面部或头皮光化性角化病的局部治疗。光化性角化病是一种因为皮肤暴露在紫外线下导致的皮肤癌前病变，如果不及时治疗，10-15％的ak病变将发展为皮肤癌。
4、athenex与almirall在2017年达成研发和推广合作，共同在美国和欧洲开发tirbanibulin。2020年12月15日，athenex和almirall公司联合宣布，美国fda已批准klisyri(tirbanibulin)上市，用于局部治疗面部或头皮的光化性角化病(actinickeratosis，ak)。该项批准是基于两项随机双盲、含赋形剂对照的关键性3期临床试验的数据，这两项研究评估了klisyri(tirbanibulin)1％软膏在702名面部或头皮光化性角化病成人患者中的疗效和安全性。与赋形剂相比，在第57天，接受tirbanibulin治疗患者中的面部或头皮病灶完全清除的患者数量显著提高。
5、特班布林的应用仍有扩大空间，对其化合物制备的要求还在不断提高，对于特班布林，已有几种合成方法，具体如下：
6、专利us2006/160800a1介绍的合成特班布林方法如下：
7、
8、该方法中最终步骤的两个片段需要分别合成，其中硼酸试剂合成收
9、专利ep2558085b1介绍的特班布林合成路线如下：
10、
11、原研路线四步，而此路线达到六步，且第三步较难实现，此合成路线较长，总体来说收率较低。
12、专利cn113354575a提供特班布林合成路线如下：
13、
14、该反应路线中，部分反应步骤条件苛刻，反应收率和纯度不高。同时也存在suzuki反应在最后一步的问题。
15、虽然目前已经有合成特班布林的工艺，然而反应步骤多，重金属难以处理。因此，本领域迫切需要开发新的反应活性强，环境友好，操作简便，成本低廉，反应条件温和，产品易纯化，收率高，适宜工业化大生产的制备特班布林的方法。
技术实现思路
1、本专利技术的目的就是提供一种反应活性强，环境友好，操作简便，成本低廉，反应条件温和，产品易纯化，收率高，适宜工业化大生产的制备特班布林的方法。
2、本专利技术的第一方面，提供了一种式ⅰ化合物的制备方法，包括步骤：
3、(a)在第一溶剂中，在缩合剂作用下，式ⅷ化合物与式ⅶ化合物发生酰胺化反应，得到式ⅵ化合物：
4、
5、(b)在第二溶剂中，式ⅵ化合物转化为式ⅵ化合物的格氏试剂，然后与硼酸化试剂反应得到式ⅴ化合物：
6、
7、(c)在第三溶剂中，在碱性试剂和催化剂作用下，式ⅴ化合物和式ⅳ化合物反应生成式ⅲ化合物：
8、
9、(d)在第四溶剂中，在碱性缚酸剂的存在下，式ⅲ化合物与式ⅱ化合物反应生成式ⅰ化合物：
10、
11、在另一优选例中，所述的步骤(a)在4-二甲氨基吡啶催化下进行。
12、在另一优选例中，所述的4-二甲氨基吡啶与式viii的摩尔比为0.005-0.02：1。
13、在另一优选例中，所述的步骤(a)中，所述缩合剂选自下组：dcc、dic、edci，或其组合。
14、在另一优选例中，所述的缩合剂与式viii的摩尔比为0.8-1.2：1。
15、在另一优选例中，所述第一溶剂选自下组：二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二乙氧基甲烷，或其组合。
16、在另一优选例中，在步骤(a)中，反应温度为10-50℃，较佳地15-45℃，最佳地20-25℃。
17、在另一优选例中，在步骤(a)中，使用四氢呋喃作为反应溶剂；和/或dcc作为反应缩合剂。
18、在另一优选例中，在步骤(a)中，使用乙酸乙酯作为反应溶剂；和/或反应在20-25℃下进行。
19、在另一优选例中，所述的步骤(b)中，所述式ⅵ化合物与格氏试剂发生格氏交换反应，得到式vi化合物的格氏试剂；较佳地，所述格式试剂为异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液或异丙基氯化镁-氯化锂的四氢呋喃溶液。
20、在另一优选例中，所述的步骤(b)中，式ⅵ化合物与镁粉、碘、碘乙烷在第二溶剂中反应，从而得到式vi化合物的格氏试剂。
21、在另一优选例中，所述的步骤(b)中，所述硼酸化试剂选自下组：硼酸三甲酯、硼酸三乙酯，或其组合。
22、在另一优选例中，所述的硼酸化试剂与式vi化合物的格氏试剂的摩尔比为0.8-1.2：1。
23、在另一优选例中，在所述的步骤(b)中还包括：在硼酸化反应后，使用酸性试剂处理反应产物；较佳地，所述酸性试剂选自下组：盐酸、硫酸、磷酸，或其组合。
24、在另一优选例中，所述式ⅵ化合物的格氏试剂无须分离，直接进行下一步骤的反应。
25、在另一优选例中，所述第二溶剂选自下组：四氢呋喃、乙醚、2-甲基四氢呋喃、二乙氧基甲烷，或其组合。
26、在另一优选例中，在步骤(b)中，格氏交换反应的反应温度优选地为0-30℃，较佳地10-30℃，最佳地，20-30℃。
27、在另一优选例中，在步骤(b)中，硼酸化反应的反应温度优选地为10-40℃，较佳地20-45℃，最佳地，20-25℃。
28、在另一优选例中，在步骤(b)中，所述反应溶剂为四氢呋喃；所述格式试剂为异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液；所述硼酸化试剂为硼酸三甲酯；和/或反应在0-30℃下进行。
29、在另一优选例中，所述的步骤(c)中，所述催化剂选自下组：二(三苯基膦)二氯化钯、醋酸钯、四三苯基膦钯、二氯[1,1'-二(二苯基膦)二茂铁]钯、氯化钯，或其组合。
30、在另一优选例中，所述催化剂与式v化合物的摩尔比为0.005-0.1：1。
31、在另一优选例中，在所述的步骤(c)中，所述碱性试剂选自下组：碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾、氢氧化钠，或其组合。
32、在另一优选例中，所述的式v化合物与碱性试剂的摩尔比为0.8-1.2：1-2。
33、在另一优选例中，所述第三溶剂选自下组：四氢呋喃、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、甲苯、甲醇、乙醇、水，或其组合。
34、在另一优选例中，在步骤(c)中，反应温度优选地为50-70℃，较佳地55-65℃。
35、在另一优选例中，在步骤(c)中，所述反应溶剂为甲苯与水的混合物；所述碱性试剂为碳酸钠；所述催化剂为二(三苯基膦)二氯化钯；和/或反应本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(a)在4-二甲氨基吡啶催化下进行。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(a)中，所述缩合剂选自下组：DCC、DIC、EDCI，或其组合。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(b)中，所述式Ⅵ化合物与格氏试剂发生格氏交换反应，得到式VI化合物的格氏试剂；较佳地，所述格式试剂为异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液或异丙基氯化镁-氯化锂的四氢呋喃溶液。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(b)中，式Ⅵ化合物与镁粉、碘、碘乙烷在第二溶剂中反应，从而得到式VI化合物的格氏试剂。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(b)中，所述硼酸化试剂选自下组：硼酸三甲酯、硼酸三乙酯，或其组合。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(c)中，所述催化剂选自下组：二(三苯基膦)二氯化钯、醋酸钯、四三苯基膦钯、二氯[1,1'-二(二苯基膦)二茂铁]钯、氯化钯，或其组合
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述的步骤(c)中，所述碱性试剂选自下组：碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾、氢氧化钠，或其组合。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(d)中，所述碱性缚酸剂选自下组：吗啡啉、三乙胺、吡啶、哌啶、咪唑、碳酸钾、碳酸钠，或其组合。
10.一种式Ⅲ化合物，其特征在于，具有式Ⅲ所示结构：
11.一种如权利要求10所述的式Ⅲ化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：
12.一种式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：
...【技术特征摘要】
1.一种式ⅰ化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(a)在4-二甲氨基吡啶催化下进行。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(a)中，所述缩合剂选自下组：dcc、dic、edci，或其组合。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(b)中，所述式ⅵ化合物与格氏试剂发生格氏交换反应，得到式vi化合物的格氏试剂；较佳地，所述格式试剂为异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液或异丙基氯化镁-氯化锂的四氢呋喃溶液。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(b)中，式ⅵ化合物与镁粉、碘、碘乙烷在第二溶剂中反应，从而得到式vi化合物的格氏试剂。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(b)中，所述硼酸化试剂选自下组：...
【专利技术属性】
技术研发人员：请求不公布姓名，请求不公布姓名，请求不公布姓名，
申请(专利权)人：上海天慈生物谷生物工程有限公司，
类型：发明
国别省市：
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