本发明专利技术公开了一种维格列汀的亚硝胺杂质化合物及其制备、应用和检测方法。具体公开了一种如式G02所示的化合物或其盐、其溶剂合物。本发明专利技术提供的亚硝胺杂质化合物G02，因包含亚硝胺的警示结构而具有潜在的基因毒性风险，以其作为标准品、对照品或检测项目用于维格列汀原料药或维格列汀制剂的杂质研究、质量控制等，实现该杂质的定性和/或定量检测，进而可建立起维格列汀原料药等产品针对该项目的监控方法和/或质量标准。
1、亚硝胺化合物，包含亚硝基结构，是某些动物的基因毒性物质，有些已被国际癌症研究机构(iarc)等列为可能或潜在的人类致癌物。这些亚硝胺化合物，在人用药物注册技术要求国际协调会(international conference on harmonization，简称ich)指导文件m7(r1)中被称为“关注组群”化合物，评估和控制药品中的dna反应性(致突变)杂质以限制潜在的致癌风险(2018年3月)。ich指南建议，将包括亚硝胺化合物在内的任何已知致突变/致癌物控制在人类癌症风险可忽略的摄入量水平。
2、目前，美国食品和药物管理局(fda)已鉴定出七种亚硝胺杂质，这些杂质理论上可能存在于药品中，因为使用了可能导致亚硝胺形成的制备工艺和材料：n,n-二甲基亚硝胺(ndma)、n-亚硝基二乙胺(ndea)、n-亚硝基-n-甲基-4-氨基丁酸(nmba)、n-亚硝基异丙基乙胺(nipea)、n-亚硝二异丙胺(ndipa)、n-亚硝二丁胺(ndba)和n-亚硝基甲基苯胺(nmpa)。其中，有五种杂质(ndma、ndea、nmba、nipea和nmpa)实际上已在原料药或药品中检测到。
3、举例来说，fda试验的一些初步结果表明，某些雷尼替丁产品中的ndma含量已超过可接受的水平。近年来，fda还发现有的二甲双胍产品中含有ndma杂质，且在某些批次中检出ndma含量高于fda建议的可接受摄入量限值。
>4、目前，已有部分研究想通过技术手段来控制并减少这些亚硝胺杂质的生成，例如：cn 109748905 a使用过氧化氢替换亚硝酸钠，以减少沙坦类原料药中ndma和ndea的含量；cn 111686087 a采用混粉直压工艺以及胃溶型薄膜包衣预混剂进行包衣，以此避免在生产过程中产生过多的热量，降低ndma的产生风险；cn 113081990 a通过控制原料药盐酸二甲双胍中杂质二甲胺的含量以及辅料羟丙甲纤维素中杂质亚硝酸盐的含量，以此来实现遗传毒性杂质n-亚硝基二甲胺(ndma)的控制。5、维格列汀，vildagliptin，cas号：274901-16-5，它能够有效降低血糖水平，耐受性良好，适用于治疗2型糖尿病，还可以与盐酸二甲双胍等其他抗糖尿病药物联合使用，市场需求量大。
6、然而，截止到目前为止未见有对维格列汀或其药学上可接受的盐、晶型、溶剂合物等产品中的亚硝胺杂质进行检测和加以控制的相关文献报道，可能存在有较大的安全风险隐患。
7、有鉴于此，特提出本专利技术。
技术实现思路
1、针对现有技术存在的问题和/或不足，本专利技术的目的之一在于提供一种维格列汀的新杂质：化合物g02。该杂质化合物，包含亚硝胺的警示结构而具有潜在的基因毒性风险，往往需要对该杂质加以定性检测和/或定量检测，从而可以建立起维格列汀原料药等产品针对该项目的监控方法和/或质量标准，以便进一步采取积极有效的技术手段将维格列汀原料药或制剂中的亚硝胺杂质含量控制在较低水平，从而符合安全性要求。
2、本专利技术提供的如式g02所示的化合物或其盐、其溶剂合物：
3、
4、本专利技术还提供了一种化合物g02的制备方法，它包括以下步骤：维格列汀和亚硝酸烷基酯在酸存在的条件下发生反应，生成化合物g02；
5、
6、优选地，所述化合物g02的制备方法满足下述条件①～⑤中的一个或两个以上：
7、①所述的亚硝酸烷基酯为r0-o-n＝o，r0为c1-c6烷基，优选所述的亚硝酸烷基酯为亚硝酸异戊酯；
8、②所述的酸选自盐酸、硫酸、硝酸和醋酸中的一种或两种以上，优选所述的酸为浓盐酸；
9、③所述维格列汀和亚硝酸烷基酯的摩尔比为1:0.5～5，优选所述维格列汀和亚硝酸烷基酯的摩尔比为1:1～1.5；
10、④所述维格列汀和酸的质量比为1:0.2～2，优选所述维格列汀和酸的质量比为1:0.4～1；
11、⑤所述反应的反应温度为10～40℃，优选所述反应的反应温度为20～30℃；
12、更优选地，所述化合物g02的制备方法同时满足前述条件①～⑤。
13、本专利技术还提供了一种化合物g02的检测方法，以化合物g02作为标准品或对照品，采用液相色谱-串联质谱法检测待检样品中的化合物g02；
14、
15、优选地，所述的待检样品为维格列汀原料药或维格列汀制剂。
16、进一步的，
17、上述的任一技术方案(化合物g02的检测方法)中，所述液相色谱-串联质谱法的色谱条件包括：
18、色谱柱：c18色谱柱；
19、流动相a：甲酸水溶液，优选为0.05％～0.5％甲酸水溶液，例如，0.1％甲酸水溶液、0.2％甲酸水溶液；
20、流动相b：乙腈；
21、优选地，所述液相色谱-串联质谱法的色谱条件满足下述条件ⅰ或条件ⅱ：
22、ⅰ、所述的色谱柱为waters xbridge beh c18或等效柱；
23、和/或，所述色谱柱的规格是：3.0mm×150mm，2.5μm；
24、和/或，所述的流动相a和流动相b按下表进行梯度洗脱：
25、
26、ⅱ、所述的色谱柱为acquity uplc beh c18或等效柱；
27、和/或，所述色谱柱的规格是：2.1mm×100mm，1.7μm；
28、和/或，所述的流动相a和流动相b按下表进行梯度洗脱：
29、
30、进一步的，
31、上述的任一技术方案(化合物g02的检测方法)中，所述液相色谱-串联质谱法的色谱条件包括下述条件m1～m3中的一个或两个以上：
32、m1、柱温：15～50℃，优选为20℃、25℃、30℃、35℃、40℃或45℃；
33、m2、流速：0.1～2ml/min，优选为0.2ml/min、0.3ml/min、0.4ml/min、0.5ml/min、0.6ml/min、0.7ml/min、0.8ml/min、0.9ml/min、1ml/min、1.2ml/min或1.5ml/min；
34、m3、进样体积：1～35μ1，优选为2μ1、3μ1、4μ1、5μ1、6μ1、7μ1、8μ1、9μ1、10μ1、15μ1、20μ1、25μ1或30μ1；
35、优选地，所述液相色谱-串联质谱法的色谱条件同时包括前述条件m1～m3。
36、进一步的，
37、上述的任一技术方案(化合物g02的检测方法)中，所述液相色谱-串联质谱法的质谱条件包括下述条件n1～n5中的一个或两个以上：
38、n1、在所述化合物g02出峰之前切换进入质谱；例如：在梯度洗脱程序的19～20min或14本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.如式G02所示的化合物或其盐、其溶剂合物：
2.一种化合物G02的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：维格列汀和亚硝酸烷基酯在酸存在的条件下发生反应，生成化合物G02；
3.一种化合物G02的检测方法，其特征在于，以化合物G02作为标准品或对照品，采用液相色谱-串联质谱法检测待检样品中的化合物G02；
4.根据权利要求3所述的化合物G02的检测方法，其特征在于，所述液相色谱-串联质谱法的色谱条件包括：
5.根据权利要求3或4所述的化合物G02的检测方法，其特征在于，所述液相色谱-串联质谱法的色谱条件包括下述条件M1～M3中的一个或两个以上：
6.根据权利要求3或4所述的化合物G02的检测方法，其特征在于，所述液相色谱-串联质谱法的质谱条件包括下述条件N1～N5中的一个或两个以上：
7.根据权利要求3或4所述的化合物G02的检测方法，其特征在于，所述的检测方法为定性检测或定量检测；和/或，所述待检样品的溶剂为水；
8.根据权利要求7所述的化合物G02的检测方法，其特征在于，当所述的待检样品为维格列汀原料药或维格列汀制剂时，所述的外标法是：以化合物G02作为标准品或对照品，制成不同浓度的标准品溶液或对照品溶液，进样检测，得到对应的峰面积数据，将浓度与峰面积进行线性回归，得到线性方程；再将待检样品溶液中化合物G02的峰面积检测数据代入线性方程，可得到待检样品溶液中化合物G02的浓度数据；然后再用该数据除以待检样品溶液的浓度数据，即得维格列汀原料药或维格列汀制剂中化合物G02的定量检测结果。
9.化合物G02作为标准品、对照品或检测项目在维格列汀原料药或维格列汀制剂的杂质研究、质量控制或检测方法中的应用；
10.根据权利要求9所述的化合物G02作为标准品、对照品或检测项目在维格列汀原料药或维格列汀制剂的杂质研究、质量控制或检测方法中的应用，其特征在于，所述的检测方法的条件如权利要求3～8任一项所述。
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【技术特征摘要】
1.如式g02所示的化合物或其盐、其溶剂合物：
2.一种化合物g02的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：维格列汀和亚硝酸烷基酯在酸存在的条件下发生反应，生成化合物g02；
3.一种化合物g02的检测方法，其特征在于，以化合物g02作为标准品或对照品，采用液相色谱-串联质谱法检测待检样品中的化合物g02；
4.根据权利要求3所述的化合物g02的检测方法，其特征在于，所述液相色谱-串联质谱法的色谱条件包括：
5.根据权利要求3或4所述的化合物g02的检测方法，其特征在于，所述液相色谱-串联质谱法的色谱条件包括下述条件m1～m3中的一个或两个以上：
6.根据权利要求3或4所述的化合物g02的检测方法，其特征在于，所述液相色谱-串联质谱法的质谱条件包括下述条件n1～n5中的一个或两个以上：
7.根据权利要求3或4所述的化合物g02的检测方法，其特征在于，所述的检测方法为定性检测或定量检测...
【专利技术属性】
技术研发人员：魏彦君，裴慧，孙芳慧，杜兆勇，王建，杜文峰，张国燕，崔修岭，邢艳平，
申请(专利权)人：威智医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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