【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物合成领域，具体涉及一种连续流合成硼替佐米的方法。
技术介绍
1、硼替佐米的化学名为((r)-3-甲基-1-((s)-3-苯基-2-(吡嗪-2-甲酰胺基)丙酰胺基)丁基)硼酸,化学结构式为：。
2、硼替佐米有多条合成路线，但是基本上都要先合成硼替佐米蒎烷二醇酯（中间体1）或者硼替佐米其他醇酯（中间体1类似物），然后再水解即得终产品。而中间体1非常不稳定，在后处理和储存中都容易变坏，且外观形态很不好，呈粘稠糖浆状固体，在进行下一步反应时很难准确称量。
3、
4、针对现有技术的不足，亟需开发一种新的制备硼替佐米的方法。
技术实现思路
1、本专利技术要解决的技术问题是为了简化硼替佐米制备工艺冗长，减少保存成本，加快反应速度；将原本需要长时间的釜式酰胺化反应和水解反应改造成连续合成，流程简单，反应周期短；对于温度控制和设备要求较低。
2、为了实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
3、一种连续流合成硼替佐米的方法，包含如下步骤：
4、(1)将原料a、原料b和tbtu溶于有机溶剂1中形成物料1，将有机碱溶于有机溶剂2中形成物料2，分别通过第一平流泵和第二平流泵的物料1和物料2经由第一微混合器引入第一反应模块中进行第一步反应，得到第一步反应液；
5、(2)将有机硼酸溶于稀酸和有机溶剂3中形成物料3，烷烃作为物料4，第一步反应液以及分别通过第三平流泵和第四平流泵的物料3和物料4经由第二微混合器
6、(3)收集流出的第二步反应液，分离纯化得到纯品硼替佐米。
7、在一些实施方案中，步骤（1）中，第一反应模块的材质为聚四氟乙烯、不锈钢和碳化硅陶瓷中的一种或多种的组合；物料在第一反应模块中的停留时间为1min～20min，优选为10min；持液量为1ml～40ml，优选为5ml；第一反应模块的管道内径为0.4mm～3mm优选为1.5875mm（即1/16 inch）；第一微混合器的最小分散尺度为250μm～750μm，优选为250μm。
8、在一些实施方案中，步骤（1）中，反应温度为0℃～100℃，优选为室温25℃；有机碱为三乙胺、n,n-二异丙基乙基胺和吡啶中的一种或多种的组合；有机溶剂1、有机溶剂2为选自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃和n,n-二甲基甲酰胺中的一种或多种的组合。
9、在一些实施方案中，步骤（2）中，第二反应模块的材质为聚四氟乙烯、不锈钢和碳化硅陶瓷中的一种或多种的组合；物料在第二反应模块中的停留时间是1min～30min，优选为20min；持液量是5ml～60ml，优选30ml；第二反应模块的管道内径为0.4mm～3mm，优选为1.5875mm（即1/16 inch）；第二微混合器的最小分散尺度为250μm～750μm，优选为750μm。
10、在一些实施方案中，步骤（2）中，反应温度为0℃～100℃，优选为室温25℃。
11、在一些实施方案中，步骤（2）中，有机硼酸为甲基硼酸、异丁基硼酸和苯硼酸中的一种或多种的组合；稀酸为稀盐酸和稀硫酸中的一种或多种的组合；烷烃为正戊烷、正己烷和正庚烷中的一种或多种的组合；有机溶剂3为甲醇和n,n-二甲基甲酰胺中的一种或多种的组合。
12、在一些实施方案中，步骤（1）中，原料a与tbtu的摩尔比为1:(1.0～2.4)，优选为1:1.2。
13、在一些实施方案中，步骤（2）中，有机硼酸与原料a的摩尔比为(1.0～5.0):1，优选为4:1。
14、在一些实施方案中，步骤（3）中，分离纯化的步骤包括：
15、取下层，加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干得到粗品硼替佐米，然后用乙酸乙酯重结晶，得到纯品硼替佐米。
16、在一些实施方案中，第一微混合器和第二微混合器可以为t型微混合器或十字型微混合器。
17、本专利技术取得了以下有益效果：
18、 (1)通过两步反应连续合成硼替佐米，避免了不稳定中间体1的分离、纯化与储存，减少了大量的后处理操作，大大降低生产成本，整个过程简单、高效，且收率和纯度高，可用于工业化生产。
19、(2)连微反应连续化工艺易于监测和控制反应进程。
20、(3)微反应连续化工艺具有较小的特征尺寸，强化了反应物料的传质效果，反应时间短，设备占地小，可大规模生产。
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1.一种连续流合成硼替佐米的方法，其特征在于，包含如下步骤：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中，所述第一反应模块的材质为聚四氟乙烯、不锈钢和碳化硅陶瓷中的一种或多种的组合。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中，反应温度为0℃～100℃；所述有机碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺和吡啶中的一种或多种的组合；所述有机溶剂1、有机溶剂2为选自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种的组合。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）中，所述第二反应模块的材质为聚四氟乙烯、不锈钢和碳化硅陶瓷中的一种或多种的组合。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）中，反应温度为0℃～100℃。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）中，所述有机硼酸为甲基硼酸、异丁基硼酸和苯硼酸中的一种或多种的组合；所述稀酸为稀盐酸和稀硫酸中的一种或多种的组合；所述烷烃为正戊烷、正己烷和正庚烷中的一种或多种的组合；所述有机溶剂3为甲醇和N,N-二甲基甲酰胺
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（3）中，分离纯化的步骤包括：
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一微混合器和所述第二微混合器为T型微混合器或十字型微混合器。
...【技术特征摘要】
1.一种连续流合成硼替佐米的方法，其特征在于，包含如下步骤：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中，所述第一反应模块的材质为聚四氟乙烯、不锈钢和碳化硅陶瓷中的一种或多种的组合。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中，反应温度为0℃～100℃；所述有机碱为三乙胺、n,n-二异丙基乙基胺和吡啶中的一种或多种的组合；所述有机溶剂1、有机溶剂2为选自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃和n,n-二甲基甲酰胺中的一种或多种的组合。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）中，所述第二反应模块的材质为聚四氟乙烯、不锈钢和碳化硅陶瓷中的一种或多种...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈安，欧阳祥，王法军，林少彬，谭春兰，
申请(专利权)人：深圳智微通科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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