【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物领域，具体涉及一种低亚硝胺杂质含量的维格列汀及其纯化方法。
技术介绍
1、亚硝胺化合物，包含亚硝基结构，是某些动物的基因毒性物质，有些已被国际癌症研究机构(iarc)等列为可能或潜在的人类致癌物。这些亚硝胺化合物，在人用药物注册技术要求国际协调会(international conference on harmonization，简称ich)指导文件m7(r1)中被称为“关注组群”化合物，评估和控制药品中的dna反应性(致突变)杂质以限制潜在的致癌风险(2018年3月)。ich指南建议，将包括亚硝胺化合物在内的任何已知致突变/致癌物控制在人类癌症风险可忽略的摄入量水平。
2、目前，美国食品和药物管理局(fda)已鉴定出七种亚硝胺杂质，这些杂质理论上可能存在于药品中，因为使用了可能导致亚硝胺形成的制备工艺和材料：n,n-二甲基亚硝胺(ndma)、n-亚硝基二乙胺(ndea)、n-亚硝基-n-甲基-4-氨基丁酸(nmba)、n-亚硝基异丙基乙胺(nipea)、n-亚硝二异丙胺(ndipa)、n亚硝二丁胺(ndba)和n-亚硝基甲基苯胺(nmpa)。其中，有五种杂质(ndma、ndea、nmba、nipea和nmpa)实际上已在原料药或药品中检测到。
3、举例来说，fda试验的一些初步结果表明，某些雷尼替丁产品中的ndma含量已超过可接受的水平。近年来，fda还发现有的二甲双胍产品中含有ndma杂质，且在某些批次中检出ndma含量高于fda建议的可接受摄入量限值。
4、目前，已有部
5、维格列汀，vildagliptin，cas号：274901-16-5，它能够有效降低血糖水平，耐受性良好，适用于治疗2型糖尿病，还可以与盐酸二甲双胍等其他抗糖尿病药物联合使用，市场需求量大。
6、然而，截止到目前为止未见有对维格列汀或其药学上可接受的盐、晶型、溶剂合物等产品中的亚硝胺杂质进行检测和加以控制的相关文献报道，可能存在有较大的安全风险隐患。
7、有鉴于此，特提出本专利技术。
技术实现思路
1、针对现有技术存在的问题和/或不足，本专利技术的目的之一是提供一种维格列汀的纯化方法，旨在将维格列汀中的亚硝胺杂质含量控制在较低水平，这些亚硝胺杂质因其包含亚硝胺的警示结构而具有潜在的基因毒性风险，往往需要对其加以控制和/或去除，以便得到低亚硝胺杂质含量的维格列汀产品(例如，原料药)，从而为维格列汀制剂的安全性提供重要保障。
2、本专利技术提供的一种维格列汀的纯化方法，将维格列汀与混合溶剂混合，加酸调节ph值至4.0～4.5，静置，分液，取水相，与有机溶剂a混合，加碱性物质调节ph值至8～9，静置，分液，取有机相，浓缩，之后与酯类溶剂混合，加热升温，冷却降温，过滤，干燥，即可；
3、其中，所述的混合溶剂包含质量比为1:1.5～5的水和有机溶剂b；
4、所述的有机溶剂a和有机溶剂b各自独立地为卤代烃类溶剂。
5、进一步的，
6、上述的任一技术方案(维格列汀的纯化方法)中，所述的卤代烃类溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷和三氯乙烷中的一种或两种以上；和/或，所述的酯类溶剂选自甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸异丙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸乙烯酯、乙酸丙酯和乙酸异丙酯中的一种或两种以上；
7、优选地，所述的卤代烃类溶剂为二氯甲烷；和/或，所述的酯类溶剂为乙酸乙酯。
8、进一步的，
9、上述的任一技术方案(维格列汀的纯化方法)中，所述的酸为无机酸；和/或，所述的碱性物质为碱性无机盐和/或有机胺；
10、优选地，所述的无机酸选自盐酸、硫酸和硝酸中的一种或两种以上；和/或，所述的碱性无机盐选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢锂、碳酸氢钠和碳酸氢钾中的一种或两种以上；和/或，所述的有机胺选自乙胺、二乙胺、三乙胺、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二乙基甲酰胺和n,n-二甲基乙酰胺中的一种或两种以上；
11、更优选地，所述的无机酸为盐酸；和/或，所述的碱性无机盐为碳酸钠。
12、进一步的，
13、上述的任一技术方案(维格列汀的纯化方法)中，所述混合溶剂的用量为维格列汀质量的5倍～20倍；和/或，所述有机溶剂a的用量为维格列汀质量的3倍～10倍；和/或，所述酯类溶剂的用量为维格列汀质量的0.8倍～10倍；
14、优选地，所述混合溶剂的用量为维格列汀质量的6倍～10倍；和/或，所述有机溶剂a的用量为维格列汀质量的3倍～5倍；和/或，所述酯类溶剂的用量为维格列汀质量的0.8倍～5倍。
15、进一步的，
16、上述的任一技术方案(维格列汀的纯化方法)中，所述的混合溶剂包含质量比为1:2.5～3.5的水和有机溶剂b；优选地，所述的混合溶剂包含质量比为1:2.8～3.2的水和有机溶剂b。
17、进一步的，
18、上述的任一技术方案(维格列汀的纯化方法)中，加热升温至40～60℃；和/或，冷却降温至5～15℃。
19、进一步的，
20、上述的任一技术方案(维格列汀的纯化方法)中，所述的维格列汀的纯化方法还进一步包括以下步骤：使用或不使用惰性气体保护，化合物a与化合物v在碱金属溴化物作为催化剂的条件下反应，生成维格列汀；
21、
22、式中，x为卤素，优选为氟、氯、溴或碘；
23、优选地，所述的碱金属溴化物选自溴化锂、溴化钠和溴化钾中的一种或两种以上；
24、更优选地，所述反应是在碱性物质和/或腈类溶剂存在的条件下进行；其中，所述的碱性物质为碱性无机盐和/或有机胺，所述的碱性无机盐选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢锂、碳酸氢钠和碳酸氢钾中的一种或两种以上；和/或，所述的有机胺选自乙胺、二乙胺、三乙胺、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二乙基甲酰胺和n,n-二甲基乙酰胺中的一种或两种以上；所述的腈类溶剂为乙腈或丙腈。
25、进一步的，
26、上述的任一技术方案(维格列汀的纯化方法)中，所述维格列汀中的亚硝胺杂质含量≤10ppm、≤5ppm、≤2ppm、≤1ppm、≤0.5ppm、≤0.3ppm、≤0.2ppm或≤0.1ppm；
27、优选地，所述的亚硝胺杂质为其盐或其溶剂合物。
28、本专利技术还提供了一种维格列汀原料药，包含维格列本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种维格列汀的纯化方法，其特征在于，将维格列汀与混合溶剂混合，加酸调节pH值至4.0～4.5，静置，分液，取水相，与有机溶剂A混合，加碱性物质调节pH值至8～9，静置，分液，取有机相，浓缩，之后与酯类溶剂混合，加热升温，冷却降温，过滤，干燥，即可；
2.根据权利要求1所述的维格列汀的纯化方法，其特征在于，所述的卤代烃类溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷和三氯乙烷中的一种或两种以上；和/或，所述的酯类溶剂选自甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸异丙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸乙烯酯、乙酸丙酯和乙酸异丙酯中的一种或两种以上；
3.根据权利要求1所述的维格列汀的纯化方法，其特征在于，所述的酸为无机酸；和/或，所述的碱性物质为碱性无机盐和/或有机胺；
4.根据权利要求1～3任意一项所述的维格列汀的纯化方法，其特征在于，所述混合溶剂的用量为维格列汀质量的5倍～20倍；和/或，所述有机溶剂A的用量为维格列汀质量的3倍～10倍；和/或，所述酯类溶剂的用量为维格列汀质量的0.8倍～10倍；
5.根据权利要求1～3任意一项所述的维格列汀的纯化方法
6.根据权利要求1～3任意一项所述的维格列汀的纯化方法，其特征在于，加热升温至40～60℃；和/或，冷却降温至5～15℃。
7.根据权利要求1～3任意一项所述的维格列汀的纯化方法，其特征在于，所述的维格列汀的纯化方法还进一步包括以下步骤：使用或不使用惰性气体保护，化合物A与化合物V在碱金属溴化物作为催化剂的条件下反应，生成维格列汀；
8.根据权利要求1～3任意一项所述的维格列汀的纯化方法，其特征在于，所述维格列汀中的亚硝胺杂质含量≤10ppm、≤5ppm、≤2ppm、≤1ppm、≤0.5ppm、≤0.3ppm、≤0.2ppm或≤0.1ppm；
9.一种维格列汀原料药，其特征在于，包含维格列汀和亚硝胺杂质；其中，所述的亚硝胺杂质在维格列汀原料药中的含量≤10ppm、≤5ppm、≤2ppm、≤1ppm、≤0.5ppm、≤0.3ppm、≤0.2ppm或≤0.1ppm；
10.根据权利要求9所述的维格列汀原料药，其特征在于，所述的维格列汀原料药是由权利要求1～7任意一项所述的纯化方法制得。
...【技术特征摘要】
1.一种维格列汀的纯化方法，其特征在于，将维格列汀与混合溶剂混合，加酸调节ph值至4.0～4.5，静置，分液，取水相，与有机溶剂a混合，加碱性物质调节ph值至8～9，静置，分液，取有机相，浓缩，之后与酯类溶剂混合，加热升温，冷却降温，过滤，干燥，即可；
2.根据权利要求1所述的维格列汀的纯化方法，其特征在于，所述的卤代烃类溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷和三氯乙烷中的一种或两种以上；和/或，所述的酯类溶剂选自甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸异丙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸乙烯酯、乙酸丙酯和乙酸异丙酯中的一种或两种以上；
3.根据权利要求1所述的维格列汀的纯化方法，其特征在于，所述的酸为无机酸；和/或，所述的碱性物质为碱性无机盐和/或有机胺；
4.根据权利要求1～3任意一项所述的维格列汀的纯化方法，其特征在于，所述混合溶剂的用量为维格列汀质量的5倍～20倍；和/或，所述有机溶剂a的用量为维格列汀质量的3倍～10倍；和/或，所述酯类溶剂的用量为维格列汀质量的0.8倍～10倍；
5.根据权利要求1～3任意一项所述的维格列汀的纯化方法，其特征在于，所述的混合溶剂包含质量比为1:2.5～3...
【专利技术属性】
技术研发人员：魏彦君，王建，阳赶，黄长全，宋庭，邢艳平，
申请(专利权)人：威智医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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