一种奥氮平基因毒性杂质及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种奥氮平基因毒性杂质及其制备方法。所述的奥氮平基因毒性杂质为3‑乙基‑4‑甲基‑2,6‑二腈苯胺，结构式如下式I所示。此外，本发明专利技术还提供了制备所述的奥氮平基因毒性杂质的方法。本发明专利技术针对目前合成奥氮平的丙二腈路线中产生的基因毒性杂质，进行了定性分析及制备方法研究，提供了奥氮平基因毒性杂质3‑乙基‑4‑甲基‑2,6‑二腈苯胺的结构特征及制备方法，该制备方法简单，所得产品纯度高，可有效提高奥氮平原料药产品质量。本发明专利技术的提出为后续的奥氮平质量控制提供了技术手段，对提高奥氮平的质量标准，保障人民群众用药安全具有积极的意义。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种奥氮平基因毒性杂质及其制备方法，属于化学合成。

技术介绍

1、奥氮平是第二代非典型抗精神病药物，原研厂商为eli lilly and company（礼来），自1996年上市以来，被广泛用于临床治疗精神分裂症、双相情感障碍的治疗。2000年7月在我国获批上市后，成为抗精神分裂症的临床一线治疗药物。目前，奥氮平在国内获批的适应症有抑郁狂躁型忧郁症、精神分裂症。

2、公开号为ep0454436以及us5229382的专利申请详细报道了用于合成奥氮平的丙二腈路线，目前为市场主流路线，通过把丙二腈的dmf溶液加入到硫粉、丙醛和三乙胺在dmf中的混合物中，合成出2-氨基-5-甲基噻吩-3-腈（化合物1），化合物1与邻氟硝基苯经过一个芳环的亲核上取代反应生成化合物2。化合物2在盐酸存在下氯化亚锡还原得到苯胺，所得的苯胺与氰基环化生成化合物3。最后，n-甲基哌嗪和化合物3的混合物在dmso/甲苯中回流生成奥氮平。合成路线如下：

3、

4、实验中发现在制备2-氨基-5-甲基噻吩-3-腈（化合物1）的过程中，会生成一特定本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种奥氮平基因毒性杂质，其特征在于，所述的奥氮平基因毒性杂质为3-乙基-4-甲基-2,6-二腈苯胺，结构式如下式I所示：

2.权利要求1所述的奥氮平基因毒性杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述的低温是指0~10℃，所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基亚砜、二氯甲烷、二氧六环、乙酸异丙酯中的至少一种；催化剂为三乙胺、DBU、DMAP、三丁胺中的至少一种。

4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；催化剂为三乙胺。

...

【技术特征摘要】

1.一种奥氮平基因毒性杂质，其特征在于，所述的奥氮平基因毒性杂质为3-乙基-4-甲基-2,6-二腈苯胺，结构式如下式i所示：

2.权利要求1所述的奥氮平基因毒性杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述的低温是指0~10℃，所述的溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基亚砜、二氯甲烷、二氧六环、乙酸异丙酯中的至少一种；催化剂为三乙胺、dbu、dmap、三丁胺中的至少一种。

4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述的溶剂为n,n-二甲基甲酰胺；催化剂为三乙胺。

5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述的温度为0~80℃，保温反应1-3...

【专利技术属性】
技术研发人员：宁瑞勃，刘荣，时子轩，薛缙，
申请(专利权)人：北京哈三联科技有限责任公司，
类型：发明
国别省市：

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