【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药用辅料领域，具体涉及一种考布曲钙钠及其中间体的制备方法。
技术介绍
1、考布曲钙钠，是钆布醇注射液(造影剂)的一种辅料，其加入的目的是：利用钆络合物与钙络合物之间的稳定性差异，来防止和/或清除从钆布醇中释放具有毒性的游离钆(参见：2011/8/24公开的cn102164901a说明书第[0002]-[0003]段以及第[0038]段；2016/12/7公开的cn106187930a说明书第[0002]段；2017/8/29公开的cn107108532a说明书第[0004]-[0005]段；2019/5/24公开的cn109803958a说明书第[0002]-[0005]段)。
2、其中，
3、cn102164901a提供的制备考布曲钙钠思路和方案，具体如下：先制备得到配体butrol(布醇)，经酸性离子交换树脂纯化后，得到高质量和纯度的butrol，再通过在水中于加热的条件下使butrol与严格化学计算量的碳酸钙(ca2+)进行络合，得到高质量和纯度的考布曲钙，最后在使用时再通过考布曲钙添加化学计算量的氢氧化钠原位得到考布曲钙的钠盐(即：考布曲钙钠)。该方法的重点和难点：一方面是在于获得高质量和纯度的butrol需要酸性离子交换树脂纯化，另一方面在于ca2+：配体＝1:1的严格化学计量比。
4、从纯化方面而言，cn107108532a认为由配体(butrol)直接制备考布曲钙的路线是不适合的(参见：说明书第[0009]段)，其给出的改进方法是：
5、(s1)通过使用
6、然而，
7、因为工艺路线的问题，前述方法还容易产生乙基酯a1和b1等杂质，且难以纯化，比较昂贵(参见：cn109803958a说明书第[0006]-[0007]段)，影响产业化生产。
8、
9、有鉴于此，特提出本申请。
技术实现思路
1、针对现有技术存在的问题和/或不足，本申请的目的主要在于提供一种考布曲钙钠及其中间体的制备方法。通过对现有技术的工艺步骤和/或工艺条件等进行改进，合成得到了一种新的钙盐(考布曲钙钠的中间体)。与现有考布曲钙的不同之处在于，该钙盐不含活泼的羧基结构(cooh)，因而能够从根本上降低甚至避免与醇类溶剂发生酯化反应，减少产品中的杂质生成；尤其是，可以减少
技术介绍
部分所述的难以去除和纯化的酯类杂质(例如，乙基酯a1和b1等杂质)生成。如此一来，既能够很好地保障考布曲钙钠作为药用辅料的产品质量，又能够使得考布曲钙钠及其中间体(钙盐)的制备便于操作和控制，尤其在无需特殊的后处理情况下(例如采用离子交换树脂)也可以获得高纯度的产品，合理降低生产成本，符合实际生产的客观需要，更好服务于医药健康产业发展。
2、本申请提供的一种考布曲钙钠的制备方法，包括以下步骤：使用或不使用惰性气体(例如，氮气、氩气等)保护，钙盐与氢氧化钠反应，生成考布曲钙钠；
3、其中，所述的钙盐为
4、进一步的，
5、在上述任一技术方案(考布曲钙钠的制备方法)中，所述的钙盐与氢氧化钠在水中反应；优选地，所述水的用量为1.2倍～10倍(例如，1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍等)所述钙盐的重量；更优选地，所述水的用量为1.5倍～5倍所述钙盐的重量。
6、进一步的，
7、在上述任一技术方案(考布曲钙钠的制备方法)中，所述的钙盐与氢氧化钠的摩尔比为1:2～10(例如，1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10等)，和/或，所述的钙盐与氢氧化钠的反应温度为10～40℃(例如，10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃等)；优选地，所述的钙盐与氢氧化钠的摩尔比为1:2.01～2.5(例如，1:2.05、1:2.1、1:2.2、1:2.3、1:2.4等)，和/或，所述的钙盐与氢氧化钠的反应温度为20～30℃。
8、进一步的，
9、在上述任一技术方案(考布曲钙钠的制备方法)中，所述的钙盐由包括以下步骤的方法制成：钆布醇或其水合物与酸反应后，除去沉淀物，再与钙的化合物反应，生成
10、
11、其中，所述的钆布醇或其水合物与酸的摩尔比为1:2.4～2.6，和/或，所述的钆布醇或其水合物与钙的化合物的摩尔比为1:2～2.6(例如，1:2、1:2.1、1:2.2、1:2.3、1:2.4、1:2.5等)；
12、优选地，所述的钆布醇或其水合物与酸的摩尔比为1:2.5，和/或，所述的钆布醇或其水合物与钙的化合物的摩尔比为1:2.2～2.6(例如，1:2.4)。
13、进一步的，
14、在上述任一技术方案(考布曲钙钠的制备方法)中，所述的酸为草酸或磷酸，和/或，所述的钙的化合物为碳酸钙、氧化钙或氢氧化钙；
15、优选地，所述的酸为草酸，和/或，所述的钙的化合物为碳酸钙。
16、进一步的，
17、在上述任一技术方案(考布曲钙钠的制备方法)中，所述的钆布醇或其水合物与酸在水中反应；优选地，所述水的用量为1.2倍～10倍(例如，1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍等)所述钆布醇或其水合物的重量；更优选地，所述水的用量为5倍～8倍所述钆布醇或其水合物的重量。
18、进一步的，
19、在上述任一技术方案(考布曲钙钠的制备方法)中，制备所述的钙盐的具体步骤如下：钆布醇或其水合物与酸在水中于80±5℃下反应2.5h～5h，之后降温至25±5℃，过滤，再加入钙的化合物于90±5℃下反应2.5h～5h，之后降温至25±5℃，过滤，再加入醇类溶剂，升温至80±5℃回流，之后降温至25±5℃，过滤，干燥，之后可选择地包括后处理步骤，即得所述的钙盐；
20、优选地，
21、所述的醇类溶剂为乙醇；
22、和/或，
23、所述的后处理步骤为：将所述干燥得到的产物加入到1倍～5倍(例如，1.5倍)的水中，溶解，过滤，滤液中加入10倍～50倍(例如，15倍～20倍)的醇类溶剂，升温至80±5℃回流，之后降温至25±5℃，过滤，干燥，即可。
24、本申请还提供了一种钙盐的制备方法，包括以下步骤：钆布醇或其水合物与酸反应后，除去沉淀物，再与钙的化合物反应，生成
25、其中，所述的钆布醇或其水合物与酸的摩尔比为1:2.4～2.6，和/或，所述的钆布醇或其水合物与钙的化合物的摩尔比为1:2～2.6(例如，1:2、1:2.1、1:2.2、1:2.3、1:2.4、1:2.5等)；
26、优选地，所述的钆布醇或其水本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种考布曲钙钠的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：使用或不使用惰性气体保护，钙盐与氢氧化钠反应，生成考布曲钙钠；
2.根据权利要求1所述的考布曲钙钠的制备方法，其特征在于，所述的钙盐与氢氧化钠在水中反应；优选地，所述水的用量为1.2倍～10倍所述钙盐的重量；更优选地，所述水的用量为1.5倍～5倍所述钙盐的重量。
3.根据权利要求1或2所述的考布曲钙钠的制备方法，其特征在于，所述的钙盐与氢氧化钠的摩尔比为1:2～10，和/或，所述的钙盐与氢氧化钠的反应温度为10～40℃；优选地，所述的钙盐与氢氧化钠的摩尔比为1:2.01～2.5，和/或，所述的钙盐与氢氧化钠的反应温度为20～30℃。
4.根据权利要求1或2所述的考布曲钙钠的制备方法，其特征在于，所述的钙盐由包括以下步骤的方法制成：钆布醇或其水合物与酸反应后，除去沉淀物，再与钙的化合物反应，生成
5.根据权利要求4所述的考布曲钙钠的制备方法，其特征在于，所述的酸为草酸或磷酸，和/或，所述的钙的化合物为碳酸钙、氧化钙或氢氧化钙；
6.根据权利要求4所述的考布曲钙钠的制备
7.根据权利要求4所述的考布曲钙钠的制备方法，其特征在于，制备所述的钙盐的具体步骤如下：钆布醇或其水合物与酸在水中于80±5℃下反应2.5h～5h，之后降温至25±5℃，过滤，再加入钙的化合物于90±5℃下反应2.5h～5h，之后降温至25±5℃，过滤，再加入醇类溶剂，升温至80±5℃回流，之后降温至25±5℃，过滤，干燥，之后可选择地包括后处理步骤，即得所述的钙盐；
8.一种钙盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：钆布醇或其水合物与酸反应后，除去沉淀物，再与钙的化合物反应，生成
9.根据权利要求8所述的钙盐的制备方法，其特征在于，它的限定如权利要求5～7任意一项所述。
10.如下式所示的钙盐或包含如下式所示的钙盐的混合物：
...【技术特征摘要】
1.一种考布曲钙钠的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：使用或不使用惰性气体保护，钙盐与氢氧化钠反应，生成考布曲钙钠；
2.根据权利要求1所述的考布曲钙钠的制备方法，其特征在于，所述的钙盐与氢氧化钠在水中反应；优选地，所述水的用量为1.2倍～10倍所述钙盐的重量；更优选地，所述水的用量为1.5倍～5倍所述钙盐的重量。
3.根据权利要求1或2所述的考布曲钙钠的制备方法，其特征在于，所述的钙盐与氢氧化钠的摩尔比为1:2～10，和/或，所述的钙盐与氢氧化钠的反应温度为10～40℃；优选地，所述的钙盐与氢氧化钠的摩尔比为1:2.01～2.5，和/或，所述的钙盐与氢氧化钠的反应温度为20～30℃。
4.根据权利要求1或2所述的考布曲钙钠的制备方法，其特征在于，所述的钙盐由包括以下步骤的方法制成：钆布醇或其水合物与酸反应后，除去沉淀物，再与钙的化合物反应，生成
5.根据权利要求4所述的考布曲钙钠的制备方法，其特征在于，所述的酸为草酸或磷酸，和/或，所述的钙的化合物为碳酸钙、氧化钙或氢...
【专利技术属性】
技术研发人员：魏彦君，王建，阳赶，宋庭，黄长全，张伟，张国燕，邢艳平，
申请(专利权)人：威智医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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