一种喹啉类胺甲基化合物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种喹啉类胺甲基化合物制备的叠缩工艺，医药中间体合成领域。将溴代喹啉1和N

【技术实现步骤摘要】
一种喹啉类胺甲基化合物的制备方法


[0001]本专利技术涉及医药中间体合成领域，特别涉及一种喹啉类胺甲基化合物的制备方法。

技术介绍

[0002]喹啉类胺基化合物是一类重要的化学砌块，广泛分布在自然界中，是多种天然产物和药物合成的重要中间体。喹啉类化合物具有多种生理活性，如抗哮喘、抑菌、抗病毒、增强记忆、抗高血压、抗抑郁、抗过敏、抗疟疾和抗肿瘤等。此外，还可应用于某些功能材料中，如燃料、发光材料等。
[0003]目前，合成喹啉类胺基化合物存在如下几种策略：喹啉甲基取代基进行卤代胺解法，喹啉甲醛还原胺化，或喹啉α
‑
叠氮还原方法。
[0004]最简洁实用的合成方法为氰基喹啉还原法，而制备氰基喹啉关键中间体，一般是采用氰基和卤代喹啉发生SNAr取代。卤代喹啉和氰基发生取代，生成氰基喹啉中间体，再经还原反应，得到喹啉甲胺。反应方程式如下：
[0005][0006]该路线相对简洁，通过氰基试剂，将甲基(增加一个碳)和氨基一步引入，符合原子经济学的范畴。但目前报道的方法存在明显的缺陷，尤其是氰基取代反应收率不高，严重限制了本方法产业化应用。
[0007]专利WO2014/099837A1中报道了4
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氰基喹啉制备方法：将4
‑
溴喹啉和2eq氰化亚铜，NMP溶剂中180℃反应3h，反应结束。将反应体系冷却至室温，处理后得到产物，收率仅为43％。导致大量物料损耗和三废产生，而且具有安全风险的试剂氰化亚铜为2当量(氰化亚铜大鼠经口LD50:1265mg/kg，氰化钾急毒大鼠经口LD50:5mg/Kg)，既不经济又对环境安全造成影响。
[0008]因此，开发绿色环保，安全经济的生产路线，具有重大的社会价值和经济价值。

技术实现思路

[0009]针对现有技术中存在的问题，本专利技术公开了一种喹啉甲胺的叠缩制备工艺，以卤代喹啉为原料，经过氰基取代，氢化还原得到胺甲基产物，氰基取代和氰基还原可以叠缩操作，实现绿色环保和操作经济性。同时，通过催化剂的使用，能将第一部分反应180℃高温降到100
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120℃操作，降低了能耗，也提高了操作的安全性。
[0010]原料来源简单、操作简便、反应连续、原子经济性、环境友好的方法。本专利技术通过在氰基取代还原策略上，进行优化调整，旨在提供一种绿色高效的制备方法，操作简便，收率高，适用于不同位点取代基的喹啉甲胺类化合物的制备，便于工业化放大生产。
[0011]本专利技术所述喹啉胺甲基化合物其通式为：取代位置可处于喹啉的2
‑
8位。
[0012]本专利技术所述喹啉类胺甲基化合物制备方法，包括如下步骤：
[0013]第一步，取代反应
[0014]将溴代喹啉1和N
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甲基吡咯烷酮混合，然后加入氰化亚铜和碘化亚铜催化剂，升温至100
‑
120℃加热反应；反应结束，降至室温，得到腈基喹啉2中间体；
[0015]第二步，还原反应
[0016]将腈基喹啉2中间体与醇溶剂混合，接着加入氨水和雷尼镍，催化氢化反应，处理后得到胺甲基喹啉3或其盐。
[0017]采用反应方程式表示如下：
[0018][0019]进一步地，在上述技术方案中，第一步：氰化亚铜与溴代喹啉1摩尔比为1
‑
2：1，优选摩尔比为1.05
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1.2：1。实验中发现：将氰化亚铜当量从2.0eq、1.5eq、1.25eq下降到1.05eq，发现反应均能完全反应。采用近乎等当量氰化亚铜大大减少环境有害试剂使用量，物料经济性和环境安全性大幅提高。
[0020]进一步地，在上述技术方案中，加入0.1
‑
0.2eq碘化亚铜，可有效活化反应，使反应温度明显下降，降低能耗和增加工艺安全性。
[0021]进一步地，在上述技术方案中，第一步：N
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甲基吡咯烷酮与溴代喹啉1体积重量比为2
‑
4：1，优选体积重量比为2：1。采用较少溶剂，大幅提高反应负载量，减轻了工艺三废量。
[0022]进一步地，在上述技术方案中，第一步：反应时间为4
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8小时。优选条件下，反应时间在120℃下5
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6h也能反应完。
[0023]进一步地，在上述技术方案中，第一步反应不用后处理，只需要降至室温，加入下一步反应的溶剂和试剂就能顺利反应，大大简化来本步骤，增加了操作便利性，具有良好的经济性。
[0024]WO2014/099837A1中后处理：反应液降至室温，将12V/m水加入反应体系内，搅拌有固体析出(体系中大量盐类)，过滤，滤饼加入15V/m二氯甲烷和3V/m氨水，充分搅拌过滤(该步固体黏性很强、不易抽滤)，反复洗涤(合计有机溶剂达到60V/m，都难以完全洗涤干净)。滤液分液，有机相无水硫酸钠干燥、抽滤，浓缩，得到产品。该后处理方法操作不便，而且收率较低。
[0025]本申请优化后方案：反应液降至室温，体系很粘稠，常规后处理也很麻烦。运用叠缩反应思路，采用甲醇和氨水能非常好溶解该物料，这样可以省掉后处理，直接进行下一步反应。省时高效，经济环保，最大程度利用物料，减少后处理中物料损耗。
[0026]进一步地，在上述技术方案中，第二步：氰基喹啉2与雷尼镍摩尔比为1：0.4
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1.0。
[0027]进一步地，在上述技术方案中，第二步：催化氢化反应温度为20
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30℃。
[0028]进一步地，在上述技术方案中，所述喹啉类胺甲基化合物制备方法，典型操作步骤为：将溴喹啉与1.1eq氰化亚铜和0.2eq碘化亚铜，在N
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甲基吡咯烷酮中120℃反应4
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8小时；
反应结束，自然降至室温，得到氰基喹啉2溶液；采用甲醇和浓氨水混合体系，在雷尼镍存在下，催化氢化还原反应过夜；反应液过滤，浓缩；二氯甲烷和甲醇为洗脱剂，硅胶柱层析分离，得到胺甲基喹啉3或其盐。
[0029]专利技术技术优势
[0030]本专利技术方法取代反应中，第一步反应后处理时，有机相使用量减少3/4(60V/m vs 15V/m)，工艺更加环保和经济。催化剂的加入，能显著降低反应温度，降低能耗。叠缩反应的应用，省去第一步反应的后处理，省时高效，经济环保。
[0031]改进后合成工艺整体具有高取代收率，高还原收率，绿色环保，而且适用于不同位置的取代，方法适用范围广。
具体实施例
[0032]实施例1
[0033][0034]氮气保护下，将5.0g 5
‑
溴喹啉加入20mLN
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甲基吡咯烷酮，搅拌至原料完全溶解，然后缓慢加入3.23g(1.5eq)氰化亚铜和0.91g(0.2eq)碘化亚铜，升温至120℃反应4
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6小时，自然降至室温。
[0035]将80mL甲醇和20mL浓氨水加入到上本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种喹啉类胺甲基化合物叠缩制备工艺，其特征在于，包括如下步骤：第一步，取代反应将溴代喹啉1和N
‑
甲基吡咯烷酮混合，然后加入氰化亚铜和碘化亚铜催化剂，升温至100
‑
120℃加热反应；反应结束，降至室温，得到腈基喹啉2中间体；第二步，还原反应将腈基喹啉2中间体与醇溶剂混合，接着加入浓氨水和雷尼镍，催化氢化反应，处理后得到胺甲基喹啉3或其盐。2.根据权利要求1所述喹啉类胺甲基化合物制备方法，其特征在于：第一步中，氰化亚铜与溴代喹啉1摩尔比为1
‑
2：1。3.根据权利要求2所述喹啉类胺甲基化合物制备方法，其特征在于：第一步中，氰化亚铜与溴代喹啉1摩尔比为1.05
‑
1.2：1。4.根据权利要求1所述喹啉类胺甲基化合物制备方法，其特征在于：第一步中，碘化亚铜与溴代喹啉1摩尔比为0.1
‑
0.2：1。5.根据权利要求1所述喹啉类胺甲基化合物制备方法，其特征在于：第一步中，N
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【专利技术属性】
技术研发人员：蒋健，王猛，王东，王方道，
申请(专利权)人：上海彩迩文生化科技有限公司，
类型：发明
国别省市：