本发明专利技术提供了新的TDP-43特异性结合分子，包括多肽例如人抗体及其片段、衍生物和变体。还提供了与这些TDP-43特异性结合分子相关的方法。还公开了与包括多肽例如人抗体的TDP-43特异性结合分子相关的测定、试剂盒和固相支持物。TDP-43特异性结合分子、抗体、免疫球蛋白链及其结合片段、衍生物和变体可在分别用于靶向TDP-43的免疫治疗和诊断的药物和诊断组合物中使用。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本专利技术提供了新的TDP-43特异性结合分子，包括多肽例如人抗体及其片段、衍生物和变体。还提供了与这些TDP-43特异性结合分子相关的方法。还公开了与包括多肽例如人抗体的TDP-43特异性结合分子相关的测定、试剂盒和固相支持物。TDP-43特异性结合分子、抗体、免疫球蛋白链及其结合片段、衍生物和变体可在分别用于靶向TDP-43的免疫治疗和诊断的药物和诊断组合物中使用。【专利说明】TDP-43特异性结合分子
本专利技术一般涉及特异性识别TDP-43 (43kDa的TAR DNA结合蛋白）的新的TDP-43 特异性结合分子（例如抗体），包括其片段、衍生物和变体。此外，本专利技术涉及包含这样的抗 体和其他TDP-43特异性结合分子的药物和诊断组合物以及它们检测和鉴定血浆、脑脊液、 脑和其它样品中TDP-43的用途以及在治疗应用例如用于治疗与在TDP-43表达的聚集或其 它失常有关的疾病诸如额颞叶变性和/或肌萎缩性侧索硬化症、阿尔茨海默氏病、帕金森 病和其他TDP-43蛋白病的被动接种策略中的用途。 专利技术背景 额颞叶变性（FTLD)是老年痴呆症的第二常见病因，影响小于65岁的个 体；参见例如，McKhann 等人，Arch. Neurol. 58(2001)，1803 ;Forman 等人，Ann. Neurol. 59 (2006)，952-62。在细胞病理水平，大多数FTLD大脑的表征性病变是不正常的泛 素化蛋白包涵体。直到2006年才知晓FTLD的最常见病理形式即FTLD-U中泛素化包涵体 的生化组成，当TAR-DNA结合蛋白43(TDP-43)被鉴定为大多数散发性和家族性FTLD-U病 例中的主要疾病蛋白。随后，泛素化的紧凑包涵体，肌萎缩侧索硬化（ALS)的表征，也已经 被发现是由TDP-43组成的，由此提供这两种病况机理相关联并且是可被归类为TDP-43蛋 白病的疾病谱的一部分的证据，参见例如Neumann等人，Science314(2006)，130-133。 除了 FTLD和ALS之外，还已知TDP-43积聚在ALS-关岛复合型帕金森痴呆、皮 质基底节变性、路易体痴呆、予廷顿病、路易体病、运动神经兀病、额颜叶痴呆、具有泛素 阳性包涵体的额颞叶变性、海马硬化、包涵体肌病、包涵体肌炎、帕金森病、帕金森病性痴 呆、纪伊半岛的帕金森-痴呆复合征和皮克氏病等的神经细胞和胶质细胞中；参见例如 Lagier-Tourenne等人，Hum.Mol.Gen.l9(2010)，R46-64,其通过引用全文并入本文。这些 疾病统称为TDP-43蛋白病。观察每一种疾病病变位点处的TDP-43异常积聚，其似乎意味 着参与这些疾病中神经变性的病因。已经提出被称为"预包涵体"的患者大脑和脊髓中增 加的TDP-43细胞质定位分布是TDP-43蛋白病的早期事件，意味着在这些疾病中可能的病 理作用；参见，例如Giordana等人，Brain Pathol. 20(2010)，351-60。相一致地，已经报道 症状发生前阶段的增加的细胞质TDP-43定位分布存在于过表达野生型TDP-43的小鼠参见 例如，Wils等人，Proc. Natl Acad. Sci. USA107 (2010)，3858-63,以及具有腺病毒介导的野 生型TDP-43表达的急性大鼠模型中；参见例如，Tatom等人，Mo 1. Ther. 17 (2009)，607-613。 市售的单克隆鼠抗体主要用于对TDP-43的研究以及进行对TDP-43蛋白病的病理诊 断。识别TDP-43的磷酸化形式的单克隆鼠抗TDP-43抗体公开于欧洲专利申请第2 189 526 A1号中。另外的抗TDP-43抗体公开于Zhang等人，Proc Natl Acad Sci U S A, 106(18) :7607-12(2009)和美国专利申请公开第20100136573号中。 这其中最突出的是在产生代单克隆抗体上的成功，其基于最初由K0hler和 Milstein，Nature256 (1975)，495-497描述的抗原刺激的B细胞与鼠骨髓瘤细胞系的有效 且选择性的融合接着是产生杂交瘤稳定抗体的选择。然而，基于鼠的抗体在人中的治疗效 用由于它们的非人来源而因人抗鼠抗体（HAMA)响应受到阻碍。通过基因工程用于制备人 或人样单克隆抗体的方法变得可用。然而，这些方法通常具有不适合用于产生显示在人生 理免疫响应的过程中通过人免疫系统内源性产生的抗体的许多特性的抗体的缺点。此外， 这些基因工程化的抗体在生物学相关的天然构象和靶抗原的正常生理功能的背景下可显 示与其它蛋白质和/或靶蛋白的不希望的交叉反应。当全身使用外源性抗体时所产生的副 作用的范围可从例如不期望的自身免疫性疾病到过敏性反应。这些副作用，已在最初产生 自非人生物体例如小鼠的所谓"人源化抗体"中以及在体外或基因工程化以表达人抗体的 所有组成部分的异种的小鼠中所谓的"完全人抗体"中有所报道。另一方面，采用病理相关 抗原的主动免疫具有相当大的患者发展对这些抗原的不可控的免疫响应和可因此导致危 险的自身免疫响应的与内源抗体的交叉反应的风险。 此外，作为ALS和FTLD的生物标记物检测和监控血浆、脑脊液和其他样品中正常 和病理TDP-43在水平的测定的开发将提供从其他临床上相似的神经变性疾病例如tau蛋 白病或相关的蛋白病诊断和区分TDP-43蛋白病的能力。此外，使得能够在活体患者中检测 和/或定量TDP-43神经病理学的成像配体的开发将提供不仅用于诊断还用于监测患有神 经变性的TDP-43蛋白病的患者在开始获得疾病调节治疗时对疾病调节治疗的响应的功能 强大的工具。 因此，有克服上述局限性并提供特异性识别TDP-43的生物学相关构象的治疗性 和诊断性的抗体和其它结合分子的需要。 专利技术概述 本专利技术涉及TDP-43 (43kDa的TAR DNA结合蛋白）特异性结合分子，例如抗体，包 括能够特异性识别TDP-43的抗体的片段，衍生物和变体。"特异性识别TDP-43"，"对/对于 TDP-43有特异性的抗体"和"抗TDP-43抗体"特别地、一般地和总的来说意指TDP-43或者 错折叠的或低聚的或聚集的或翻译后修饰的TDP-43的抗体。根据一个实施方案，本专利技术的 抗体（包括抗原结合抗体片段和衍生物）特异性识别全长的、截短的或聚集的人TDP-43。 在另外实施方案中，抗体识别具有SEQ ID NO :94的序列的全长的人TDP-43或由在残基409 和410处磷酸化的SEQ ID N0 :94的C末端序列的残基390-414组成的肽。 在一个实施方案中，TDP-43特异性结合分子是具有本文描述的抗体的免疫结合表 征的抗体（包括抗原结合抗体片段或其衍生物），例如具有分别具有在（SEQ ID NO: 1)和 (SEQ ID NO:6)、（SEQ ID NO:10)和（SEQ ID NO:14)、（SEQ ID NO:18)和（SEQ ID NO:22)、 (SEQ ID NO:26)和（SEQ ID NO:31)、（SEQ ID NO:35)和（SEQ ID NO:40)、（本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种人单克隆抗‑TAR‑DNA‑结合蛋白43kDa(TDP‑43)抗体。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：N·罗杰，C·霍克，M·G·巴兰科·蒙特来斯，F·蒙特来斯，J·格林姆，JL·巴里斯维利，P·魏因雷布，J·库马拉斯瓦米，O·坤脱罗蒙松，
申请(专利权)人：生物国际强制戒毒协会国际神经系统科学公司，苏黎世大学，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH
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