一种合成阿维巴坦及其中间体光学异构体的方法技术

本发明专利技术公开了一种合成阿维巴坦及其中间体光学异构体的方法，提供阿维巴坦中间体7A的光学异构体AVB‑7AX或AVB‑7AY，用溶剂A溶解；经第一步溶解后在溶液中依次加入鎓盐B、氨源试剂和碱，并在0～100℃的温度下搅拌反应0.5～16h，经萃取、浓缩和过滤步骤得到阿维巴坦中间体7A光学异构体杂质AVB‑7X或AVB‑7Y的白色固体。现有技术中一般是用生物酶或较难得的试剂合成，其中有些试剂如CDI会导致发生手性翻转。而本发明专利技术合成方法中用到的均为常规试剂，而且手性构型能够得以保持。本发明专利技术的合成方法反应条件稳定可控，选择性好，所得产品光学纯度高，反应后处理简单，不需要经过柱层析等复杂方法。

Method for synthesizing Avi Batan and intermediate optical isomer

The invention discloses a method for synthesizing intermediate optical isomers of Avi Batan and Avi Batan, with intermediate 7A optical isomers of AVB 7AX or AVB 7AY, dissolved in A solvent; the first step is dissolved in solution followed by adding sulfonium salt B, ammonia source and alkali reagent, and in the 0 to 100 DEG C temperature stirring for 0.5 ~ 16h, white solid Avi Batan intermediate 7A optical isomer AVB 7X or AVB 7Y obtained by extraction, concentration and filtration steps. In the prior art, a biological enzyme or a rare reagent is usually synthesized, wherein some reagents, such as CDI, cause a chiral reversal. The synthetic methods used in the invention are all conventional reagents, and the chiral configuration can be maintained. The synthesis method of the invention has stable and controllable reaction conditions and good selectivity, and the obtained product has high optical purity and simple post reaction treatment, and does not need complicated methods such as column chromatography.

【技术实现步骤摘要】
一种合成阿维巴坦及其中间体光学异构体的方法
本专利技术属于阿维巴坦及其中间体光学异构体式1,式2系列化合物的制备方法，具体的说是涉及一种合成阿维巴坦及其中间体光学异构体的方法。
技术介绍
β内酰胺类抗生素是临床最为常用的抗菌药物。近10年世界范围内分离的肠杆菌科细菌、非发酵革兰阴性菌由于产生超广谱β内酰胺酶(ESBLs)、AmpC酶和碳青霉烯酶(KPC)对青霉素类、头孢菌素类、β内酰胺酶抑制剂复方制剂乃至碳青霉烯类抗生素耐药现象严重。产KPC酶是目前肠杆菌科细菌对碳青霉烯类耐药的最主要原因。产β内酰胺酶的细菌对如喹诺酮类、氨基糖苷类、多粘菌素、替加环素等其他类别抗菌药物亦可耐药，给治疗带来重大挑战；目前临床迫切需要新抗菌药物来应对困局。阿维巴坦(Avibactam，NXL104，AVE1330A)属于二氮杂双环辛酮化合物，是目前最被看好的新型β-内酰胺酶抑制剂，针对丝氨酸为活性位点的β内酰胺酶而设计，可广泛抑制AmblerA、C类和某些D类的β内酰胺酶，显示出在克服细菌产β内酰胺酶耐药难题的潜能。据专利CN201510875697.1报道阿维巴坦的合成路线为：该路线中,经过了8个中间体,最终得到阿维巴坦(AVB-10).从结构式可见,其有2个手性中心,有4个手性异构体.现有技术合成阿维巴坦中间体7,EP2657234A1和CN103328476A报道了采用的是氨水法合成.其中EP2657234A1报道了其中一个光学异构体(2R,5S)-6-（苄基氧基）-7-氧代-1，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的合成。CN103649051A中也报道了阿维巴坦中间体7的另一种合成方法，其采用的方法是先用氨的醇溶液将羧酸酯制备成酰胺，上保护基后再以CDI等方法制备,此过程中CDI会导致构型翻转。而另外2个光学异构体(2R,5R)-6-（苄基氧基）-7-氧代-1，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酸衍生物和(2S,5S)-6-（苄基氧基）-7-氧代-1，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酸衍生物，极少见到报道,结构式如下:式1式2为此,有必要提供一种工艺简单,反应条件温和,易操作,且产品光学纯度高的合成(2R,5R)-6-（苄基氧基）-7-氧代-1，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酸衍生物和(2S,5S)-6-（苄基氧基）-7-氧代-1，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酸衍生物的方法。
技术实现思路
本专利技术为了克服现有技术存在的不足，提供一种合成阿维巴坦及其中间体光学异构体的方法，其是一种鎓盐缩合高选择性合成该系列光学杂质的方法。本专利技术是通过以下技术方案实现的：一种合成阿维巴坦及其中间体光学异构体的方法，其是一种鎓盐缩合高选择性合成该系列光学杂质的方法.其路线如下:具体包括以下步骤：第一步：提供阿维巴坦及其中间体光学异构体AVB-7AX或AVB-7AY，用溶剂A溶解；所述AVB-7AX是(2R,5R)-6-（苄基氧基）-7-氧代-1，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酸的简称；所述AVB-7AY是(2S,5S)-6-（苄基氧基）-7-氧代-1，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酸的简称；第二步：经第一步溶解后在溶液中依次加入鎓盐B、氨源试剂和碱，并在0～100℃的温度下搅拌反应0.5～16h，经萃取、浓缩和过滤步骤得到阿维巴坦中间体7的光学异构体AVB-7X或AVB-7Y的白色固体，反应式如下:在第一步中，溶剂A为二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙酯中的任意一种或两种以上的混合物。在第二步中,碱为有机碱或无机碱，有机碱为甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺，无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾；萃取溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、甲基叔丁基醚或乙醚；氨源试剂为氯化铵或氨水；鎓盐B为HATU、HBTU或Py-BOP。鎓盐B与AVB-7AX或AVB-7AY摩尔比为1:2～4:1；氨源试剂与鎓盐B的摩尔比为1:1～100:1；碱与鎓盐B的摩尔比为1:2～1:20；所得阿维巴坦中间体7及其光学杂质的白色固体的ee%达到99%以上。作为本专利技术的优选实施方式，溶剂A为N,N-二甲基甲酰胺、鎓盐B为HATU、萃取溶剂为乙酸乙酯、氨源试剂为氯化铵。本专利技术的有益效果是：本专利技术中的手性杂质系列AVB-7X和AVB-7Y很少报道，虽然文献中有AVB-7及其中一个光学异构体的合成方法报道，但一般是用生物酶或较难得的试剂合成，其中有些试剂如CDI会导致发生手性翻转。而本专利技术合成方法中用到的均为常规试剂，而且手性构型能够得以保持。本专利技术合成阿维巴坦及其中间体光学异构体的方法反应条件稳定可控，选择性好，所得产品光学纯度高，反应后处理简单，不需要经过柱层析等复杂纯化方法。具体实施方式为使本专利技术的目的、技术方案以及优点更加清晰明白，以下结合具体实施例对本专利技术进行详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例，仅用于解释本专利技术，并不用于限制本专利技术。阿维巴坦中间体光学异构体AVB-7X的化学名称为(2R,5R)-6-（苄基氧基）-7-氧代-1，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺。阿维巴坦中间体光学异构体AVB-7AX的化学名称为(2R,5R)-6-（苄基氧基）-7-氧代-1，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酸；阿维巴坦中间体光学异构体AVB-7Y的化学名称为(2S,5S)-6-（苄基氧基）-7-氧代-1，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺。阿维巴坦中间体光学异构体AVB-7AY的化学名称为(2S,5S)-6-（苄基氧基）-7-氧代-1，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酸。合成阿维巴坦及其中间体光学异构体的方法包括以下步骤：第一步：提供阿维巴坦中间体光学异构体AVB-7AX，用溶剂A溶解AVB-7AX。第二步：加入鎓盐B,鎓盐B与AVB-7AX的摩尔比为1:2～4:1，加入氨源试剂，氨源试剂与鎓盐B的摩尔比为1:1～100:1，加入碱，碱与鎓盐B的比例为1:2～1:20，在0～100℃搅拌反应约0.5～16h，经萃取、浓缩和过滤步骤后得到阿维巴坦中间体光学异构体杂质AVB-7X的白色固体。制备该系列光学异构体反应式如下：溶剂A为二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙酯中的任意一种或两种以上的混合物；优选的，溶剂A为N,N-二甲基甲酰胺。在第一步中，鎓盐B为HATU、HBTU或By-BOP；优选的，鎓盐B为HATU。在第二步中，所述氨源试剂为氯化铵或氨水；优选的，氨源为氯化铵。碱为有机碱或无机碱，有机碱为甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾；优选的，碱为N,N-二异丙基乙胺。所得阿维巴坦中间体AVB-7的光学异构体AVB-7X的白色固体的ee%达到99%以上。萃取溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、甲基叔丁基醚或乙醚；优选的，溶剂为乙酸乙酯。同样的，由阿维巴坦中间体光学异构体AVB-7AY可以制备AVB-7Y等系列衍生物,反应式如下：现结合本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种合成阿维巴坦及其中间体光学异构体的方法，其特征在于：所述合成阿维巴坦及其中间体光学异构体的方法是一种盐缩合高选择性合成该系列光学杂质的方法，具体包括以下步骤：第一步：提供阿维巴坦中间体7A的光学异构体AVB‑7AX或AVB‑7AY，用溶剂A溶解；所述AVB‑7AX 是(2R,5R)‑6‑（苄基氧基）‑7‑氧代‑1，6‑二氮杂二环[3.2.1]辛烷‑2‑甲酸的简称；所述AVB‑7AY是(2S,5S)‑6‑（苄基氧基）‑7‑氧代‑1，6‑二氮杂二环[3.2.1]辛烷‑2‑甲酸的简称；第二步：经第一步溶解后在溶液中依次加入鎓盐B、氨源试剂和碱，并在0～100℃的温度下搅拌反应0.5～16h，经萃取、浓缩和过滤步骤得到阿维巴坦中间体7光学异构体杂质AVB‑7X或AVB‑7Y的白色固体，反应式如下：

【技术特征摘要】
1.一种合成阿维巴坦及其中间体光学异构体的方法，其特征在于：所述合成阿维巴坦及其中间体光学异构体的方法是一种盐缩合高选择性合成该系列光学杂质的方法，具体包括以下步骤：第一步：提供阿维巴坦中间体7A的光学异构体AVB-7AX或AVB-7AY，用溶剂A溶解；所述AVB-7AX是(2R,5R)-6-（苄基氧基）-7-氧代-1，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酸的简称；所述AVB-7AY是(2S,5S)-6-（苄基氧基）-7-氧代-1，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酸的简称；第二步：经第一步溶解后在溶液中依次加入鎓盐B、氨源试剂和碱，并在0～100℃的温度下搅拌反应0.5～16h，经萃取、浓缩和过滤步骤得到阿维巴坦中间体7光学异构体杂质AVB-7X或AVB-7Y的白色固体，反应式如下：。2.根据权利要求1所述的一种合成阿维巴坦及其中间体光学异构体的方法，其特征在于：在第一步中，所述溶剂A为二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙酯中的任意一种或两种以上的混合物。3.根据权利要求1所述的一种合成阿维巴坦及其中间体光学异构体的方法，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：孔令富，黄小庭，周志成，张万通，熊毅，尹涛，
申请(专利权)人：上海龙翔生物医药开发有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31