【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为激酶抑制剂的取代的烟酰胺衍生物相关申请的交叉参考本申请要求各自于2013年12月12日提交的第61/915,186和61/915,209号美国临时专利申请的优先权及权益，上述申请的公开内容据此以全文引用的方式并入。专利技术背景1.专利
本专利技术涉及能够调整、调节和/或抑制酪氨酸激酶信号转导的新颖化合物。本专利技术还涉及调节、调整或抑制无论是受体还是非受体类的酪氨酸激酶的方法，用于预防和/或治疗与不受调节的酪氨酸激酶信号转导有关的病症，包括细胞生长、代谢性和血管增生性病症。2.相关技术的描述蛋白酪氨酸激酶(PTK)包括大量不同类别的具有酶活性的蛋白质。PTK在控制细胞生长和分化中发挥重要作用。例如，受体酪氨酸激酶介导的信号转导是通过与特定生长因子(配体)的细胞外相互作用、接着是受体二聚化、内在蛋白酪氨酸激酶活性的瞬态刺激和磷酸化引发的。从而为细胞内信号转导分子产生结合位点并导致与一系列细胞质信号传导分子形成促进适当的细胞应答(例如，细胞分裂、代谢平衡和对细胞外微环境应答)的复合物。关于受体酪氨酸激酶，也已经显示酪氨酸磷酸化位点起到信号传导分子的SH2(src同源)结构域的高亲和力结合位点的作用。已经确认了与受体酪氨酸激酶(RTK)相关的若干细胞内底物蛋白。它们可被分成两个主要组：(1)具有催化结构域的底物；和(2)缺乏这种结构域但充当衔接子并与催化活性分子缔合的底物。受体或蛋白质与它们的底物的SH2结构域之间的相互作用的特异性是由直接地围绕磷酸化酪氨酸残基的氨基
【技术保护点】
一种式I或II的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R1是氢或NH2；R2是氢或NH2；X是Y是CH或N；Ar1在式I中是碳环芳基或杂芳基基团，其中所述碳环芳基或杂芳基基团可任选用卤素、三卤代甲基或低级烷基取代；Ar1在式II中是芳基基团，即碳环基团或杂芳基基团，进一步包括其前药、药学上可接受的盐、外消旋混合物和对映体；R3是氢、低级烷基、R4是氢、低级烷基、(CH2)nCOOR6或(CH2)nCOR7；R5是氢或低级烷基；R6是氢或低级烷基；R7是取代的胺；并且n是0或1至6的整数。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.12.12 US 61/915,186;2013.12.12 US 61/915,2091.一种式I或II的化合物
其中：
R1是氢或NH2；
R2是氢或NH2；
X是
Y是CH或N；
Ar1在式I中是苯基或呋喃基基团，其中所述苯基或呋喃基基团可任选用卤素、三卤代甲基或C1-C4-烷基取代；
Ar1在式II中是苯基、噁唑基和呋喃基基团；
R3是氢、C1-C4-烷基、
R4是氢、C1-C4-烷基、(CH2)nCOOR6或(CH2)nCOR7；
R5是氢或C1-C4-烷基；
R6是氢或C1-C4-烷基；
R7是取代的胺，其可选自：
并且n是0或1至6的整数；
或其药学上可接受的盐、外消旋混合物和对映体。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中X是–NH-C(O)-。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是CH。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式I，并且Ar1选自苯基和呋喃基及其取代的衍生基团，其中所述取代的衍生基团是C1-C4-烷基和/或卤基取代的苯基和呋喃基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中Ar1选自3-甲基-2-呋喃基和2-氟-5-甲基苯基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是H。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中R3选自
8.根据权利要求7所述的化合物，其中R3是-C(O)N(R4)(R5)。
9.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式II，且所述苯基、噁唑基和呋喃基基团用一个或多个C1-C4-烷氧基、卤素、三卤代烷基或C1-C4-烷基自由基取代。
10.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式II，且其中Ar1选自苯基、噁唑基、呋喃基和C1-C4-烷基、C1-C4-烷基氧基和卤基取代的苯基、噁唑基和呋喃基。
11.如权利要求10所述的化合物，其中Ar1选自
3-甲基呋喃基；
2-氟5-甲基苯基；
4-氯5-叔丁基苯基；
3-甲氧基苯基；和
5-丁基噁唑基。
12.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
1-({[5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)吡啶-3-基]羰基}亚氨基)-1λ4,4-噻嗪烷-4-甲酸叔丁酯1-氧化物、
5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)-N-(1-氧撑-1λ4,4-噻嗪烷-1-亚基)烟酰胺、
1-({[5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)吡啶-3-基]羰基}亚氨基)-1λ4,4-噻嗪烷-4-甲酰胺1-氧化物、
3-({[1-({[5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)吡啶-3-基]羰基}亚氨基)-1-氧撑-1λ4,4-噻嗪烷-4-基]羰基}氨基)丙酸乙酯、
4-({[1-({[5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)吡啶-3-基]羰基}亚氨基)-1-氧撑-1λ4,4-噻嗪烷-4-基]羰基}氨基)丁酸乙酯、
3-({[1-({[5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)吡啶-3-基]羰基}亚氨基)-1-氧撑-1λ4,4-噻嗪烷-4-基]羰基}氨基)丙酸、
4-({[1-({[5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)吡啶-3-基]羰基}亚氨基)-1-氧撑-1λ4,4-噻嗪烷-4-基]羰基}氨基)丁酸、
N-[3-(3-羟基吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基]-1-({[5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)吡啶-3-基]羰基}亚氨基)-1λ4,4-噻嗪烷-4-甲酰胺1-氧化物、
N-[4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-4-氧代丁基]-1-({[5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)吡啶-3-基]羰基}亚氨基)-1λ4,4-噻嗪烷-4-甲酰胺1-氧化物；
N-{4-[(2,3-二羟丙基)氨基]-4-氧代丁基}-1-({[5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)吡啶-3-基]羰基}亚氨基)-1λ4,4-噻嗪烷-4-甲酰胺1-氧化物、
({[1-({[5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)吡啶-3-基]羰基}亚氨基)-1-氧撑-1λ4,4-噻嗪烷-4-基]羰基}氨基)乙酸乙酯、
({[1-({[5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)吡啶-3-基]羰基}亚氨基)-1-氧撑-1λ4,4-噻嗪烷-4-基]羰基}氨基)乙酸、
1-({[6-氨基-5-({3-[(3-甲基-2-呋喃甲酰基)氨基]苯基}乙炔基)吡啶-3-基]羰基}亚氨基)-...
【专利技术属性】
技术研发人员：S·博罗，S·王，T·马隆，J·沃斯特，J·沈，M·罗宾逊，
申请(专利权)人：阿勒根公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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