制备苯并咪唑衍生物的方法技术

本发明专利技术提供了利用低成本起始材料，不需要另外的分离过程，或者在制造过程期间不使用危险试剂，以优良的收率制备有苯并咪唑结构的化合物的方法。此外，本发明专利技术还提供了通过所述制备方法产生的中间体和最终产物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备苯并咪唑衍生物的方法
本专利技术涉及制备苯并咪唑衍生物的方法。
技术介绍
苯并咪唑已知是医学和化学领域中非常重要的药效团。在化学结构方面，所述化合物具有在苯环和咪唑环之间稠合的形式，并具有各种药用特性。在1990年代，合成了具有取代基例如氟和亚丙基的许多苯并咪唑衍生物，它们显示出具有稳定性、生物可用性和生物活性。近来，随着耐药菌的极高度流行，具有苯并咪唑结构的化合物已经用作治疗耐药菌感染的化学治疗剂。这应归于由于苯并咪唑的结构与嘌呤相似而引起的抑制细菌核酸和蛋白质合成的能力。Oxidazol-1H-苯并咪唑，作为代表性化合物，已知具有抗微生物活性并且还已经报告对真菌也具有抑制活性。另外，已经开发了苯并咪唑衍生物作为HIV抑制剂。一个代表性的例子是四氢-咪唑并[4,5,1-jk][1,4]-苯并二氮杂卓(benzodiazepin)-2(1H)-酮，其是抗逆转录病毒剂，作用于HIV-1逆转录酶的特殊变构结合位点。另外，N-烷氧基-2-烷基-苯并咪唑具有低于600nM的EC50并对逆转录酶显示出选择性优良的抑制活性。已知具有亚砜基团和亚甲基基团的苯并咪唑类化合物通过抑制质子泵和保护胃粘膜而抑制胃酸分泌。另外，还已知苯并咪唑类化合物具有抗病毒和抗高血压效果。苯并咪唑衍生物在纺织工业中也是很有用的，并且主要用作染料分散剂或软化剂。如上所述，苯并咪唑是在医药和化学领域中有极高应用性的药效团，并且它的合成已经被许多研究团体开发和在许多文献中建议。国际公布WO1997/047603描述了利用2,6-二烷基苯基作为起始材料制备苯并咪唑的方法且国际公布WO2004/054984描述了利用2-氨基-3-硝基苯酚制备它的方法。然而，上述方法在酰胺化反应中使用高成本的中间体和试剂，并且由于使用了金属催化剂，使得提纯有困难。因此，所述方法因为它们需要高制造成本和使用硅胶来分离某个中间体，所以不适合于常规的大规模生产。另外，国际公布WO2007/072146描述了在引入用于酰胺化反应的羰基的过程中使用一氧化碳的方法。然而，所述反应需要附加的反应器并且在所述过程期间有暴露于一氧化碳的风险。因此，本专利技术的专利技术人，在着眼于现有技术中上述问题的同时，发现了被认为是医药和化学领域中非常重要的药效团的苯并咪唑的制备方法，所述方法比常规方法的收率高并且还能够在使用常规可用的试剂和溶剂的同时以低制造成本在工业中大规模生产。
技术实现思路
【技术问题】本专利技术的目的是提供利用低成本起始材料，不需要另外的分离过程，或者在制造过程期间不使用危险试剂，以优良的收率制备有苯并咪唑结构的化合物的方法。本专利技术的另一个目的是提供通过所述制备方法产生的中间体和最终产物。【问题的解决方案】为了实现上述目的，本专利技术提供了制备由化学式1表示的化合物的方法，所述方法包含：1)通过使由化学式8表示的化合物与由化学式9表示的化合物反应，制备由化学式10表示的化合物；和2)通过使由化学式10表示的化合物与由化学式11表示的化合物反应，制备由化学式1表示的化合物：其中，R1和R2独立地是C1-4烷基，和R3是C1-4烷基、C1-4卤代烷基或苯基。优选地，R1和R2独立地是甲基、乙基、丙基或叔丁基。还优选地，R3是甲基、三氟甲基或苯基。本专利技术的制备苯并咪唑的方法，与相关领域的常规方法不同，使用低成本起始材料，在制备期间不需要另外的分离过程，并且不使用危险试剂，因此适合于大规模生产，并且还表现出优良的制造收率。步骤1)是Stobbe缩合反应，其中由化学式8表示的化合物可以与由化学式9表示的化合物反应，以得到由化学式10表示的化合物。优选地，步骤1)可以在碱存在下进行，并且所述碱优选选自由叔丁醇钾、乙醇钠和甲醇钠所组成的组。另外，所述反应优选利用选自由甲醇、乙醇、乙腈和二氯甲烷所组成的组中的溶剂进行。另外，所述反应优选在50℃至55℃范围内的温度下进行。并且，在所述反应中，由化学式8表示的化合物和由化学式9表示的化合物之间的摩尔比优选在1:1至1:4的范围内，并更优选是1:1.4。步骤2)是苯并咪唑的环化反应，其中由化学式10表示的化合物可以与由化学式11表示的化合物反应，以得到由化学式1表示的化合物。优选地，步骤2)利用乙腈作为溶剂进行。另外，所述反应优选在80℃至85℃范围内的温度下进行。并且，在所述反应中，由化学式10表示的化合物和由化学式11表示的化合物之间的摩尔比优选在1:1至1:4的范围内，并更优选是1:2.8。在上面描述的制备方法中，由化学式8表示的化合物可以通过包含以下步骤的方法制备：a)通过使由化学式2表示的化合物与由化学式3表示的化合物反应，制备由化学式4表示的化合物；b)通过使由化学式4表示的化合物与下面的化学式5表示的化合物反应，制备由化学式6表示的化合物；和c)通过使由化学式6表示的化合物与由化学式7表示的化合物反应，制备由化学式8表示的化合物；[化学式3]R4-OH其中，R1是C1-4烷基，且R4是C1-4烷基。优选地，R1是甲基、乙基、丙基或叔丁基。还优选地，R4是甲基或乙基。步骤a)，Pinner反应，是腈基的水解反应，其中通过使由化学式2表示的化合物与由化学式3表示的化合物反应，得到由化学式4表示的化合物。优选地，所述反应在酸性条件下进行，因此优选在所述反应中添加盐酸、溴酸或乙酸。另外，可以添加在所述反应期间能产生酸性物质的物质。例如，在所述反应中添加乙酰氯，从而产生盐酸，是有可能的。优选地，所述反应可以在-10℃至0℃范围内的温度下进行。另外，在所述反应中，由化学式2表示的化合物和由化学式3表示的化合物之间的摩尔比优选在1:1至1:4的范围内，并更优选是1:2.4。步骤b)是引入苄基的反应，其中通过使由化学式4表示的化合物与由化学式5表示的化合物反应，得到由化学式6表示的化合物。优选地，所述反应利用甲醇或乙醇作为溶剂进行。另外，所述反应优选在23℃至25℃范围内的温度下进行。并且，在所述反应中，由化学式4表示的化合物和由化学式5表示的化合物之间的摩尔比优选在1:1至1:4的范围内，并更优选是1:1。步骤c)是咪唑的环化反应，其中通过使由化学式6表示的化合物与由化学式7表示的化合物反应，得到由化学式8表示的化合物。优选地，所述反应在碱存在下进行，所述碱更优选选自由碳酸钾、三乙胺、氢氧化钠和二异丙基乙胺所组成的组，并最优选碳酸钾。另外，所述反应优选利用选自由甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿、水及其混合溶液所组成的组中的溶剂进行，并最优选二氯甲烷和水的混合溶液。另外，所述反应优选在40℃至45℃(回流)范围内的温度下进行。并且，在所述反应中，由化学式6表示的化合物和由化学式7表示的化合物之间的摩尔比优选在1:0.5至1:4的范围内，并更优选是1:0.93。此外，本专利技术提供了通过使由化学式1表示的化合物在选自碳酸钾或碳酸氢钠的碱存在下反应而制备由化学式1-1表示的化合物的方法：其中，R1和R2独立地是C1-4烷基，并优选甲基、乙基、丙基或叔丁基。优选地，所述反应利用选自由甲醇、乙醇、水及其混合溶液所组成的组中的溶剂进行。另外，所述反应优选在23℃至25℃范围内的温度下进行。并且，在所述反应中，由化学式1表示的化合物和碱之间的摩尔比优选在1:1至1本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备苯并咪唑衍生物的方法，所述方法包含：1)通过由化学式8表示的化合物与由化学式9表示的化合物反应，制备由化学式10表示的化合物；和2)通过由化学式10表示的化合物与由化学式11表示的化合物反应，制备由化学式1表示的化合物：[化学式1][化学式8][化学式9][化学式10][化学式11]其中，R1和R2独立地是C1‑4烷基，且R3是C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基或苯基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.07.09 KR 10-2013-0080389;2013.09.26 KR 10-2011.制备苯并咪唑衍生物的方法，所述方法包含：1)通过由化学式8表示的化合物与由化学式9表示的化合物反应，制备由化学式10表示的化合物；和2)通过由化学式10表示的化合物与由化学式11表示的化合物反应，制备由化学式1表示的化合物，其中所述由化学式8表示的化合物通过包括以下步骤的方法制成：a)在乙酰氯的存在下，通过由化学式2表示的化合物与由化学式3表示的化合物反应，制备由化学式4表示的化合物；b)在甲醇作为溶剂存在下，通过由化学式4表示的化合物与由化学式5表示的化合物反应，制备由化学式6表示的化合物；c)在40℃-45℃的温度，在二氯甲烷和水的溶剂混合物以及碳酸钾的存在下，通过由化学式6表示的化合物与由化学式7表示的化合物反应，制备由化学式8表示的化合物；其中在由所述化学式6表示的化合物与由所述化学式7表示的化合物反应后，使用叔丁基甲基醚在HCl的存在下进行分离：[化学式1][化学式2][化学式3]R4-OH[化学式4][化学式5][化学式6][化学式7][化学式8][化学式9][化学式10][化学式11]其中，R1是甲基，R2是C1-4烷基，R3是C1-4烷基、C1-4卤代烷基、苯基、乙酰基或苯甲酰基，且R4...

【专利技术属性】
技术研发人员：权在洪，金银仙，宋硕范，李圣雅，李枝润，崔光道，朴映准，
申请(专利权)人：CJ医药健康株式会社，
类型：发明
国别省市：韩国;KR