注射用组合物制造技术

本公开涉及一种具有改善的稳定性的注射用组合物，其包含由式1表示的化合物的药学上可接受的盐和作为稳定剂的选自甘露醇、海藻糖、乳糖和葡萄糖中的一种或多种。

Composition for injection

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】注射用组合物
本公开涉及一种注射用组合物及其制备方法，所述注射用组合物包含(S)-4-((5,7-二氟苯并二氢吡喃-4-基)氧基)-N,N-2-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酰胺或其药学上可接受的盐。
技术介绍
由下式1表示的(S)-4-((5,7-二氟苯并二氢吡喃-4-基)氧基)-N,N-2-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酰胺是分子量为387.39的药物活性成分：[式1]该化合物是药物原料，其具有用于预防和治疗由酸泵拮抗活性介导的疾病的用途，所述疾病包括(但不限于)胃肠道疾病例如胃食管疾病、胃食管反流疾病、消化性溃疡、胃溃疡、十二指肠溃疡、NSAID诱发的溃疡、胃炎、幽门螺杆菌感染、消化不良、功能性消化不良、Zollinger-Ellison综合征、非糜烂性反流疾病(NERD)、内脏牵涉性痛、胃灼热(purosis)、恶心、食管炎、吞咽困难、流涎症、气道病变或哮喘。但是，该化合物的水溶解度非常低(0.02mg/ml，pH6.8)，在酸性条件下会增加(0.7mg/ml，pH3.0)，但不足以产生显著的作用。它是水不溶性的，并且特别是在中性或更高pH的环境下具有非常低的溶解度，因此很难通过其在水溶液中的溶解和稳定来将其配制成制剂。而且，其降解产物在酸性条件下增加，从而导致差的稳定性并对盐的选择产生限制。此外，在使用增溶剂例如表面活性剂等来改善溶解度的情况下，需要过量的赋形剂，因此造成困难。为了将通常具有非常低的水溶性的药物(包括由上式1表示的化合物)开发成注射用组合物，需要过量的增溶剂和有机溶剂。然而，在药物组合物中含有大量的增溶剂和有机溶剂的情况下，存在的问题是在施用高剂量的此类成分时可能会出现超敏反应。例如，通过使用高粘性的聚山梨酯来增溶多西他赛(一种众所周知的水溶性差的药物)。在这种情况下，在其制备过程中会出现问题，因为难以执行对于制备注射用制剂至关重要的0.22μm过滤工艺。此外，还存在由于使用高剂量的聚山梨酯而可能发生超敏反应的问题。国际专利WO99/24073号公开了通过某种环糊精增加多西他赛的水溶性。所述专利包括将多西他赛溶解在少量乙醇中，在其中添加乙酰基γ-环糊精(Ac-γ-CD)或羟丙基β-环糊精(HP-β-CD)，以及将所得混合物溶液溶解在水性溶剂中的工序。而且，它公开了一种用于从上述所得溶液中除去乙醇并将所得残留物冷冻干燥以制备冷冻干燥的组合物的方法。然而，根据上述专利，存在的缺点在于，使用非常大量的环糊精来增溶多西他赛，从而导致：大量的冻干产品、非常低的商业生产率和用于溶解多西他赛的乙醇将残留的非常高的可能性。另外，欧洲专利No.2,409,699描述了一种组合物，其包含羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)和甘氨酸以稳定伏立康唑(一种水溶性差的药物)，但是其在长期加速或应力条件下保持稳定性的作用仍然不足。换句话说，在如上所述的大多数水溶性低的药物的情况下，很难将它们开发成使得其具有可用作注射剂的高溶解度同时具有优异的稳定性的制剂。因此，需要研究该化合物的制剂，该制剂不使用可能对注射剂具有不良影响的增溶剂如乙醇或聚山梨酯，同时具有优异的稳定性并确保足以用作注射剂的溶解度。因此，关于由式1表示的化合物，本专利技术人试图开发一种热力学上非常稳定的可注射制剂，同时具有优异的水溶性和稳定性，从而完成包含由式1表示的化合物的注射用组合物。现有技术参考专利文件国际专利No.WO99/24073欧洲专利No.2,409,699
技术实现思路
技术问题本公开的目的是提供一种注射用组合物及其制备方法，其包含由下式1表示的化合物的药学上可接受的盐和作为稳定剂的选自甘露醇、海藻糖、乳糖和葡萄糖中的一种或多种：[式1]技术方案作为解决上述问题的手段，本公开提供一种注射用组合物，其包含由式1表示的化合物的药学上可接受的盐和作为稳定剂的选自甘露醇、海藻糖、乳糖和葡萄糖中的一种或多种。在本公开中，根据钾竞争性酸阻滞剂(P-CAB)的药理机制，由式1表示的化合物是用于预防和治疗胃肠道疾病和与之相关的出血的新型材料。由式1表示的化合物在中性至碱性环境中是非水性的或水溶性差的，因此难以被开发成注射剂，并且还具有在其溶解度相对增加的酸性环境中其化学结构稳定性极差的问题，从而导致降解产物增加。为了将由式1表示的化合物配制成注射用组合物，必须成功地将由式1表示的化合物溶解，同时确保所得组合物的稳定性。为了开发一种包含作为水溶性差的药物的由式1表示的化合物的药学上可接受的盐的注射用组合物，本专利技术人尝试了配制各种制剂，因此发现注射用组合物只要它包含选自甘露醇、海藻糖、乳糖和葡萄糖中的一种或多种作为稳定剂，就能够实现其完全的溶解和降解稳定性。而且，可以通过改善的溶解度来简化制备工艺，从而提高其制备效率。在本公开中，由式1表示的化合物的药学上可接受的盐包括酸加成盐。酸加成盐是例如乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、羟苯酰苯酸盐(hybenzate)、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘化物/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐(naphthylate)、2-萘磺酸盐、烟酸盐(nicontinate)、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、蔗糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐、昔萘酸盐(xinofoate)、吡酮酸盐(pidolate)。具体地，由式1表示的化合物的盐可以是由以下式2表示的吡酮酸盐：[式2]根据本公开的注射用组合物可以包含选自甘露醇、海藻糖、乳糖和葡萄糖中的一种或多种作为稳定剂。它们可以是无水形式或水合形式。通过包含稳定剂，其能够具有优异的溶解性，同时使由式1表示的化合物的药学上可接受的盐产生的杂质最小化。制备本公开的组合物，然后对溶液进行冷冻干燥工艺，该组合物包含由式1表示的化合物的药学上可接受的盐和选自甘露醇、海藻糖、乳糖和葡萄糖中的一种或多种。在本公开中，它可以通过在冷冻干燥溶液之前弄清存储稳定性来辅助工艺设置。另外，本公开的组合物包含例如由通过盐溶液或其他药学上可接受的稀释剂重构的冻干粉末或饼制备的溶液。本公开的组合物还包含以如下方式获得的溶液：用药学上可接受的稀释剂稀释所重构的溶液。根据本公开的注射用组合物可以包含由式1表示的化合物的药学上可接受的盐和作为稳定剂的选自甘露醇、海藻糖、乳糖和葡萄糖中的一种或多种。相对于1重量份的由式1表示的化合物的药学上可接受的盐，所述稳定剂的含量为0.5-3.0重量份，更特别地为0.7-2.0重量份。在使用多于3.0重量份的稳定剂的情况本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种注射用组合物，包含：/n由下式1表示的化合物的药学上可接受的盐；和/n作为稳定剂的选自甘露醇、海藻糖、乳糖和葡萄糖中的一种或多种：/n[式1]/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170707 KR 10-2017-00866961.一种注射用组合物，包含：
由下式1表示的化合物的药学上可接受的盐；和
作为稳定剂的选自甘露醇、海藻糖、乳糖和葡萄糖中的一种或多种：
[式1]





2.根据权利要求1所述的注射用组合物，其中，由式1表示的化合物的药学上可接受的盐是由下式2表示的化合物：
[式2]





3.根据权利要求1所述的注射用组合物，其中所述稳定剂是甘露醇或海藻糖。


4.根据权利要求1所述的注射用组合物，其中，相对于1重量份的由式1表示的化合物的药学上可接受的盐，所述稳定剂的含量为0.5重量份至3.0重量份。


5.根据权利要求1所述的注射用组合物，其中，所述注射用组合物的pH范围为3.0～5.0。<...

【专利技术属性】
技术研发人员：金晓珍，金成俊，李慜璟，李圣雅，尹美永，
申请(专利权)人：CJ医药健康株式会社，
类型：发明
国别省市：韩国;KR