苯并咪唑衍生物用于夜间酸突破的用途制造技术

本申请涉及苯并咪唑衍生物化合物用于改善和治疗夜间酸突破(NAB)的用途。根据本申请的苯并咪唑衍生物化合物能够通过有效改善和治疗夜间酸突破的症状而更有效地预防或治疗与胃酸相关的疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】苯并咪唑衍生物用于夜间酸突破的用途
本公开涉及苯并咪唑衍生物化合物用于改善和治疗夜间酸突破(NAB)的用途。
技术介绍
迄今为止，在胃食管反流病(GERD)的治疗中，质子泵抑制剂(PPI)已被实际用作标准疗法，组胺H2受体拮抗剂和抗酸剂已被用作其辅助/补充药物。在胃食管反流病患者中，通常对糜烂性胃食管反流病患者规定标准剂量的PPI，对非糜烂性胃食管反流病患者规定标准剂量的一半。然而，20-30％的每日服用标准剂量PPI的患者在胃食管反流病的治疗中没有获得充分的效果，并且经受由夜间酸突破(NAB)引起的疼痛。在这种情况下，根据治疗指南，建议一天两次服用一半标准剂量的PPI或增加两倍PPI的剂量。特别地，虽然约60至70％的胃食管反流病患者服用PPI，但根据夜间酸突破(NAB)的发生，他们在黎明时经受胃pH急剧下降所引起的胃灼热。因此，存在胃食管反流病复发、夜间睡眠受到阻碍以致使整体生活质量显著恶化的问题。此外，夜间酸突破是需要克服的目标，这在于其对患有巴雷特食管和食道动力障碍以及GERD的患者引起疼痛。同时，右兰索拉唑作为最近推出的新型第二代PPI，公认为是最有效抑制夜间酸突破的PPI。
技术实现思路
技术问题因此，本专利技术人花费了大量精力寻找与常规的右兰索拉唑相比具有优异效果、同时即使在服用PPI之后也显著抑制夜间酸突破现象的材料。结果是，他们首先发现特定的苯并咪唑衍生物化合物与诸如右兰索拉唑的常规治疗药物相比，具有优异的夜间酸突破抑制作用。基于这一发现，已经完成本专利技术。技术方案为了实现上述目的，本专利技术的一个方面是提供用于预防或治疗夜间酸突破的药物组合物，其包含：由下面的化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。[化学式1]本专利技术的另一个方面是提供用于预防或治疗夜间酸突破的单位剂型，其包含：50mg至200mg由上述化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术的效果本公开的化合物通过有效地预防和治疗与施用质子泵抑制剂相伴的夜间酸突破，能够更有效地预防和治疗胃食管返流疾病。此外，证实其效果持续长时间。因此，具有服药便利性显著高的优点，因为通过每天一次施用化合物就能够表现出充分的效果，而不用在黎明时额外施用该化合物。附图说明图1是示出根据本实验例的临床试验中的受试者分配的框图。图2是示出在晚上对目标受试者施用根据本专利技术的制剂和作为对照组的右兰索拉唑制剂之后，在夜间期间每个受试者胃pH随时间的变化(以15分钟的平均间隔测量的胃pH的中值的变化)的图。具体实施方式本公开的一个方面提供用于预防或治疗夜间酸突破的药物组合物，其包含：由下面的化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。本公开的另一方面提供用于预防或治疗夜间酸突破的单位剂型，其包含：50mg至200mg的由下面的化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐。[化学式1]上述化学式1表示的化合物也称为“4-(5,7-二氟色满-4-基氧基)-N,N,2-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺”。该化合物可以从天然来源分离，可以通过化学改性或重整从天然来源获得的产物来制备，或者可以通过根据本领域技术人员已知的合成方法(国际专利公开WO2007/072146)的化学合成来制备。或者，该化合物可以是市售的化合物。根据本公开的上述化学式1所示的化合物不仅包括所述化合物或其药学上可接受的盐，而且还包括能够由其制备的所有溶剂合物、水合物和立体异构体，并且在本公开的范围内显示出相同的功效。本公开的药物组合物可以以10mg至500mg的量包含上述化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐，特别地，以50mg至200mg的量，但不限于此。在本公开中，“药学上可接受的盐”是指通过与任何无机酸、有机酸或碱反应而形成的盐，其不会对待施用的生物体造成严重刺激，并且不会使化合物的生物活性和物理性质劣化。作为盐，可以使用本领域中通常使用的盐，例如由药学上可接受的游离酸形成的酸加成盐。在本公开中，“预防”包括通过施用本公开的组合物或单位剂型来抑制或延迟夜间酸突破(NAB)或胃酸相关疾病例如糜烂性胃食管反流疾病、非糜烂性胃食管反流疾病(NERD)和胃溃疡的发生的所有作用，并且“治疗”包括通过使用本公开的组合物或单位剂型来改善或减轻夜间酸突破或胃酸相关疾病的症状的所有作用。在本公开中，“夜间酸突破(NAB)”是服用质子泵抑制剂的患者中发现的疾病或障碍，特别是指在夜间胃酸回流的现象。通常，夜间酸突破(NAB)被定义为在夜间将胃pH保持在低于4持续1小时或更长的时间的情况。由于通过夜间酸突破而在黎明时胃酸的突然下降，可能引起胃灼热。因此，胃酸相关疾病例如胃食管反流病反复发生，造成晚上阻碍睡眠的严重问题。然而，能够解决与施用PPI相伴的夜间酸突破症状的治疗剂尚未开发出来。在本公开中，“胃酸相关疾病”包括在胃食管区域中因胃酸等可能发生的疾病或病症，其非限制性实例可以包括糜烂性胃食管反流疾病(GERD)、非糜烂性胃食管反流病(NERD)、胃溃疡、巴雷特食管和食道动力障碍。根据本公开的由上述化学式1表示的化合物起到质子泵抑制剂的作用，不仅具有治疗和改善胃酸相关疾病的作用，而且还具有通过抑制伴随的夜间酸突破而预防胃酸相关疾病复发的作用。具体地，根据本公开的由上述化学式1表示的化合物配置成使得在施用化合物后24小时内胃pH保持在4以上的时间的百分比为50％以上，特别是70％以上，更特别是80％以上。因此，确定了由化学式1表示的化合物将胃pH值保持在高pH阶段较长时间。具体地，(i)在施用化合物后的头12小时(夜间12小时)，胃pH保持在高于4的时间的百分比计算为60％以上，特别是65％以上，更特别是70％以上，并且还更特别是75％，以及(ii)在施用化合物后12-24小时(白天12小时)，胃pH保持在高于4的时间的百分比为50％以上，特别是70％以上，更特别是85％以上。此外，确定了根据本公开的由上述化学式1表示的化合物在施用化合物后2小时内将胃pH增加至4以上。包含由以上化学式1表示的化合物或药学上可接受的盐的药物组合物或单位剂型还可以包含通常使用的载体、赋形剂或稀释剂。在本公开中，“药学上可接受的载体”包括不劣化注射化合物的生物活性和物理性质同时不刺激生物体的载体或稀释剂。对能够在本公开中使用的载体的种类没有特别限制，并且可以使用任何载体，只要其通常用于本领域并且是药学上可接受的即可。载体的非限制性实例可以包括盐水、无菌水、林格氏溶液、缓冲盐水、白蛋白注射溶液、右旋糖溶液、麦芽糖糊精溶液、甘油和乙醇。它们可以单独使用或以两种以上的混合物形式使用。此外，如果需要，载体也可以与其它一般添加剂一起使用，例如抗氧化剂、缓冲溶液和/或抑菌剂。对由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐的含量没有特别限制，相对于组合物或单位剂型的总重量，可以为0.01重量％至50.0重量％，特别是0.1重量％至10.0重量％。此外，本公开提供预防或治疗夜间酸突破或胃酸相关疾病的方法，所述方法包括将所述药物组合物或单位剂型施用于受试者的步骤。为了预防或治疗夜间酸突破或胃酸相关疾病，药物组合物或单位剂型可以以药物有效量施用于可疑受试者。药物组合物或单位剂型可以独立施用，或者可以与手术、放射疗法、激素疗法本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于预防或治疗夜间酸突破的药物组合物，其包含：由下面的化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，[化学式1]

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.06.08 US 62/172,6801.一种用于预防或治疗夜间酸突破的药物组合物，其包含：由下面的化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，[化学式1]2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述组合物包含50mg至200mg由上述化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐。3.一种用于预防或治疗夜间酸突破的单位剂型，其包含：50mg至200mg由下面的化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐，[化学式1]4.根据权利要求3所述的单位剂型，还包含：药学上可接受的载体。5.根据权利要求3所述的单位剂型，其中，将所述单位剂型施用于患有选自由糜烂性胃食管返...

【专利技术属性】
技术研发人员：李河琎，金奉泰，金炫，南芝妍，朴智恩，宋根石，柳信永，小泉信一，高桥伸行，多治见政臣，
申请(专利权)人：CJ医药健康株式会社，拉夸里亚创药株式会社，
类型：发明
国别省市：韩国,KR