含有苯并咪唑衍生物的新型制剂制造技术

本发明专利技术涉及一种包含苯并咪唑衍生物的新型制剂。根据本发明专利技术，一种用于经口给药的制剂，包含：化学式1的化合物或其药学上可接受的盐；及一种或多种选自由交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠及具有低取代度的羟丙基纤维素组成的组中的崩解剂，该制剂展现出优异的储存稳定性和防止溶解率劣化的效果，由此可用作用于经口给药的制剂。

New preparations containing benzimidazole derivatives

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有苯并咪唑衍生物的新型制剂
本专利技术涉及一种用于经口给药的制剂，其包含苯并咪唑衍生物或其药学上可接受的盐；和至少一种选自由交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠及低取代的羟基丙基纤维素组成的组中的崩解剂。
技术介绍
本领域中显然已知，制剂即使包含相同活性组分也可在药学上重要性质方面显示出差异，诸如包含于制剂中的活性组分的溶解度、溶解特征及生物可用性，其视包含于其中的附加的构成组分而定。因此，除了研发新型化合物以外，研发包含于制剂中的成分从而使新型的已研发化合物的药理学作用达至最大也极其重要。同时，已知(S)-4((5,7-二氟色满-4-基)氧基)-N,N-2-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺具有用于预防及治疗由酸泵拮抗活性介导的疾病的用途，诸如胃肠疾病，例如，胃食道病、胃食道逆流病(GERD)、消化性溃疡、胃溃疡、十二指肠溃疡、NSAID诱导性溃疡、胃炎、幽门螺旋杆菌感染、消化不良、机能性消化不良、卓艾综合症(Zollinger-Ellisonsyndrome)、非糜烂性逆流病(NERD)、内脏疼痛、胃灼热、恶心、食道炎、吞咽困难、流涎症、呼吸道病变或哮喘(WO2007/072146)。然而，上述化合物的问题在于，由于溶解率随储存时间流逝而下降的现象，其生物可用性及药物作用起效会变得不稳定，因此仍需要更多的研究来解决该问题。[现有技术参考文献][专利文献](专利文献1)国际专利第WO2007/072146号
技术实现思路
技术问题本专利技术的目的为提供包含苯并咪唑衍生物的新型制剂，其经受保护以免于具有溶解率下降的现象且也具有优异的储存稳定性。技术方案在用于解决上述问题的一个方面，本专利技术提供用于经口给药的制剂，其包含下列式1的化合物(S)-4((5,7-二氟色满-4-基)氧基)-N,N-2-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺或其药学上可接受的盐；和至少一种选自由交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠及低取代的羟基丙基纤维素组成的组中的崩解剂：[式1]上述用于经口给药的制剂可为锭剂。在本专利技术中，上述式1的化合物为借助于钾竞争性酸阻断剂(P-CAB)的药理学机制来预防及治疗与其相关的胃肠疾病及出血的新型物质。上述式1的化合物难以有效发挥其药物作用，因为该化合物显示出溶解率随储存时间流逝而下降的严重现象。因此，本专利技术人已尝试将上述式1的化合物制备成各种制剂，因此出乎我们的意料的是，发现使用交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠或低取代的羟基丙基纤维素作为崩解剂的制剂经受保护以免于具有溶解率下降的现象且同时展现出优异的储存稳定性，使得该化合物能够用作溶解稳定且也确保储存稳定性的制剂。更具体地，本专利技术的式1的化合物能够与交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠或低取代的羟基丙基纤维素的特定崩解剂组合，以使得仅借助于简单的制备方法即可确保本专利技术化合物的储存稳定性，而无需添加用于确保药物储存稳定性的稳定剂成分，或者无需特殊的制备方法或封装方法。由此，本专利技术化合物可不受封装及储存条件影响，且在对应于胃及肠中的生物环境的pH4.0下，其溶解能够稳定且能够确保其储存稳定性。在本专利技术中，上述“(S)-4((5,7-二氟色满-4-基)氧基)-N,N-2-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺”为一类苯并咪唑衍生物，其展现出酸泵抑制活性。在本专利技术中，上述式1的化合物的药学上可接受的盐可为药学上可接受的酸加成盐。具体地，上述酸加成盐可选自由以下组成的组：乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己胺磺酸盐(cyclamate)、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐(hybenzate)、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲硫酸盐、萘二甲酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、糖二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐及昔萘酸盐，但其并不限于此，且可不受限制地使用可常规地展现出上述式1的化合物的药理学活性的盐。作为活性组分包含于本专利技术的制剂中的上述式1的化合物或其药学上可接受的盐的含量可共计10至140mg，特别地20至120mg，或相对于该制剂的总重量为10至40重量％，但并不限于此，且可为常规含量，在该含量下上述化合物或其药学上可接受的盐可展现出其药理学活性。本专利技术的制剂包含至少一种选自由交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠及低取代的羟基丙基纤维素组成的组中的崩解剂。在本专利技术中，上述低取代的羟基丙基纤维素形成为低取代的羟基丙基纤维素醚，羟基丙氧基取代度可共计5至16质量％。在本专利技术的一个实施方式中，作为鉴定通过使用交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠或低取代的羟基丙基纤维素作为崩解剂而制备的制剂的储存稳定性的结果，可看出该制剂在其储存稳定性方面优异，因为该制剂即使在应力条件(60℃，80％RH)下储存7天后也几乎不产生杂质(表7及8)。另外，在本专利技术的一个实施方式中，作为鉴定通过使用交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠或低取代的羟基丙基纤维素作为崩解剂而制备的制剂的溶解率的结果，可看出该制剂在其溶解方面稳定，因为该制剂不同于通过使用交联聚维酮(crospovidone)或淀粉1500作为崩解剂而制备的制剂，其在类似于胃及肠中的生物环境的条件下几乎不展现溶解率下降的现象(表9至11及图1至4)。在本专利技术中，相对于制剂的总重量，上述崩解剂的含量可共计1至20重量％。相对于制剂的总重量，若所包含的上述崩解剂的含量小于1重量％，则由于过度延迟的崩解而无法获得所需的生物利用率(bioavailabilityrate)，且若所包含的上述崩解剂的含量超过20重量％，则由于由崩解剂的润湿性所导致的制剂溶胀现象而无法确保制剂性质及其质量一致性。根据本专利技术的制剂可进一步包含选自包含粘合剂、填充剂及润滑剂的组中的至少一者。在本专利技术中，术语“粘合剂”及“赋形剂”可互换使用。本专利技术的制剂包含粘合剂，具体地，其中该粘合剂可为选自包含以下的组中的至少一者：淀粉、微晶纤维素、胶态二氧化硅、甘露醇、乳糖、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮共聚物、羟基丙基纤维素、明胶及其混合物，且更具体地，其中其可为选自羟基丙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮及共聚维酮(copovidone)中的至少一者。相对于制剂的总重量，上述粘合剂的含量可处于1至40重量％的范围内。若上述粘合剂的含量共计小于1重量％，则由于该制剂缺乏凝集作用而难以制备具有所需硬度及尺寸的颗粒剂。若该含量共计超过40重量％，则由于过度延迟的崩解而无法获得所需生物可用性。本专利技术的制剂包含填充剂，具体地，其中该填充剂可为选自包含乳糖、微晶纤维素、甘露醇及胶态二氧化硅的组中的至少一者，且更具体地，其中其可为选自包含甘露醇、微晶纤维素及乳糖的组中的一者，但并不限于此，且可为本领域中常规使用的一者。上述填充剂的含量可为常规地用于本领域中的含量，具体地，其中相对于制剂的总重量，其可在1至99重量％范围内适当地选择。本专利技术的制剂包含本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于经口给药的制剂，其包含式1的化合物(S)‑4((5,7‑二氟色满‑4‑基)氧基)‑N,N‑2‑三甲基‑1H‑苯并[d]咪唑‑6‑甲酰胺或其药学上可接受的盐；和至少一种选自由交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠及低取代的羟基丙基纤维素组成的组中的崩解剂：[式1]

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.12.26 KR 10-2016-01793341.一种用于经口给药的制剂，其包含式1的化合物(S)-4((5,7-二氟色满-4-基)氧基)-N,N-2-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺或其药学上可接受的盐；和至少一种选自由交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠及低取代的羟基丙基纤维素组成的组中的崩解剂：[式1]2.根据权利要求1所述的用于经口给药的制剂，其中相对于该制剂的总重量，含有1至20重量％的该崩解剂。3.根据权利要求1所述的用于经口给药的制剂，其中该低取代的羟基丙基纤维素的羟基丙氧基取代度总计为5至16质量％。4.根据权利要求1所述的用于经口给药的制剂，其中该制剂进一步包含选自包含粘合剂、填充剂及润滑剂的组中的至少一者。5.根据权利要求4所述的用于经口给药的制剂，其中该粘合剂为选自包含以下的组中的至少一者：淀粉、微晶纤维素、胶态二氧化硅、甘露醇、乳糖、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮共聚物、羟基丙基纤维素、明胶及其混合...

【专利技术属性】
技术研发人员：林炯硕，柳春善，朴善英，申京珉，吴多苑，
申请(专利权)人：CJ医药健康株式会社，
类型：发明
国别省市：韩国,KR