作为丙型肝炎抑制剂的桥环化合物及其在药物中的应用制造技术

本发明专利技术提供一些如式(I)所示的桥环化合物或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药，用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染或丙型肝炎疾病。本发明专利技术还公开了含有这样的化合物的药物组合物和本发明专利技术化合物或其药物组合物在制备用于治疗HCV感染或丙型肝炎疾病的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
作为丙型肝炎抑制剂的桥环化合物及其在药物中的应用专利
本专利技术属于药物领域并且涉及用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的化合物、包含所述化合物的组合物及其用途和使用方法。特别地，本专利技术所述的化合物是可以作为NS5A抑制剂的桥环化合物。更具体地，本专利技术涉及可以抑制由丙型肝炎病毒编码的NS5A蛋白功能的化合物、包含所述化合物的药物组合物和用于抑制NS5A蛋白功能的方法。专利技术背景 HCV是主要的人类病原体，估计全球感染约1.7亿人，为人免疫缺陷病毒I型感染人数的5倍。而这些HCV感染个体当中的大部分会发展成严重的进行性肝病，包括肝硬化和肝细胞癌。因此，慢性HCV感染将是全球患者因肝病而过早死亡的主要原因。目前，最有效的HCV疗法是采用a-干扰素和利巴韦林的联合用药，在40%患者中产生持续功效。最新临床结果表明，作为单一疗法时，聚乙二醇化a-干扰素优于未修饰的a-干扰素。然而，即使是使用包括聚乙二醇化a-干扰素和利巴韦林组合的实验性治疗方案，大部分患者也无法持续降低病毒负荷，且很多患者往往会伴随一些副反应，而不能长久治疗。因此，新的有效的治疗HCV感染的方法是目前迫切所需的。HCV是正链RNA病毒。根据对推导出的氨基酸序列和5’非翻译区广泛相似性的比较,HCV被归类到黄病毒科(Flaviviridae family)单独的一个属内。黄病毒科的所有成员都是含正链RNA基因组的有包膜病毒粒子，该基因组通过单个不间断开放阅读框(ORF)的翻译，编码所有已知的病毒特异性蛋白。在整个HCV基因组的核苷酸和所编码的氨基酸序列内存在相当多的异质性。已经鉴定出至少7个主要的基因型，并且披露了 50多个亚型。在受HCV感染细胞中，病毒RNA被翻译为多聚蛋白，并分裂为10种个体蛋白。在氨基末端为结构蛋白，El和E2紧随其后。另外，还有6种非结构蛋白，即NS2，NS3，NS4A，NS4B，NS5A和NS5B，其在HCV生命周期中扮演着非常重要的角色(参见，例如，Lindenbach, B.D.和 C.M.Rice, Nature.436:933-938, 2005)。HCV的主要基因型在全球的分布不同，虽然进行了大量基因型对发病机制和治疗作用的研究，但仍不清楚HCV遗传异质性的临床重要性。单链HCV RNA基因组长度约为9500个核苷酸，具有单个开放阅读框，编码单个约3000个氨基酸的大型多聚蛋白。在感染细胞中，该多聚蛋白在多个位点上被细胞蛋白酶和病毒蛋白酶切割，产生结构和非结构(NS)蛋白。就HCV而言，成熟非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的形成是通过两种病毒蛋白酶实现的。一般认为第一种是金属蛋白酶，在NS2-NS3接点进行切割；第二种是包含在NS3 (本文中亦称为NS3蛋白酶)N端区域的丝氨酸蛋白酶，它介导NS3下游所有的后续切割，在NS3-NS4A切割位点为顺式，在其余NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NA5B位点则为反式。NS4A蛋白似乎有多种功能，起NS3蛋白酶辅因子的作用，并可能协助NS3和其他病毒复制酶组分进行膜定位。NS3蛋白与NS4A复合物的形成似乎是加工事件、在所有位点上提高蛋白水解效率所必需的。NS3蛋白还显示出核苷三磷酸酶和RNA解旋酶活性。NS5B (本文中亦称HCV聚合酶)是参与HCV复制的依赖于RNA的RNA聚合酶。本专利技术化合物是用于治疗患者HCV感染，该化合物选择性地抑制HCV病毒的复制。具体地说，本专利技术化合物是有效抑制NS5A蛋白功能的化合物。HCV NS5A蛋白参见例如 Tan, S.-L.，Katzel, M.G.，Virology2001, 284，1-12;和 Park, K.-J.; Choi, S.-H，J.Biological Chemistry, 2003。专利技术摘要本专利技术涉及到新的桥环化合物和抗HCV感染的方法。本专利技术化合物或药物组合物对HCV感染，特别是对HCV NS5A蛋白有很好的抑制作用。一方面，本专利技术涉及一种如式(I)所示的化合物:本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式(I)所示的化合物：或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药，其中：各A和A’独立地为一个键，烷基，烯基，环烷基，杂环烷基，?(CR8R8a)n?O?(CR8R8a)p?，?(CR8R8a)n?N(R5)?(CR8R8a)p?，?(CR8R8a)n?S(=O)r?N(R5)?(CR8R8a)p?，?(CR8R8a)n?C(=O)?N(R5)?(CR8R8a)p?，?(CR8R8a)n?N(R5)?C(=O)?N(R5)?(CR8R8a)p?，?(CR8R8a)n?C(=O)?O?(CR8R8a)p?，?(CR8R8a)n?N(R5)?S(=O)r?N(R5)?(CR8R8a)p?，或?(CR8R8a)n?N(R5)?C(=O)?O?(CR8R8a)p?，或选自以下的基团：其中，各X1独立地为O，S，NR6，或CR7R7a；各X3独立地为O，S，NR6，C(=O)或CR7R7a；X4为(CR7R7a)n，O，S或NR6;为碳环基或杂环基；各Y1和Y2独立地为N或CR7；各X2独立地为NR6，O或S；各Z独立地为?(CH2)a?，?CH=CH?，?N=CH?，?(CH2)a?N(R5)?(CH2)b?，或?(CH2)a?O?(CH2)b?，其中各a和b独立地为0，1，2或3；各c独立地为1或2；各d独立地为1或2；各n独立地为0，1，2或3；各p独立地为0，1，2或3；各r独立地为0，1，或2；e为0，1，2，3，或4；且当X3为S，O或NR6时，e为1；f为0，1，2，3或4；各X和X’独立地为N或CR7；各Y和Y’独立地为H，氘，烷基，杂烷基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，芳烷基，α?氨基酸基团或其旋光异构体，或各Y和Y’独立地为以下结构单元：?[U?(CR9R9a)t?N(R10)?(CR9R9a)t]k?U?(CR9R9a)t?N(R11)?(CR9R9a)t?R12，?U?(CR9R9a)t?R12或?[U?(CR9R9a)t?N(R10)?(CR9R9a)t]k?U?(CR9R9a)t?O?(CR9R9a)t?R12；各U可以相同或不同，独立地为?C(=O)?，?C(=S)?，?S(=O)?，或?S(=O)2?；各t可以相同或不同，独立地为0，1，2，3或4；各k可以相同或不同，独立地为0，1或2；各R1，R2，R3和R4独立地为H，氘，烷基，杂烷基，芳烷基，环烷基，杂环基，杂芳基或芳基，或R1，R2和X?CH形成3?8元杂环或碳环、C5?12稠合双环，C5?12稠合杂双环，C5?12螺双环或C5?12螺杂双环；或R3，R4和X’?CH形成3?8元杂环或碳环、C5?12稠合双环，C5?12稠合杂双环，C5?12螺双环或C5?12螺杂双环；各R5独立地为H，氘，羟基，烷基，杂烷基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，芳烷基，烷氧基，烷基?OC(=O)?，烷基?C(=O)?，氨基甲酰基，烷基?OS(=O)r?，烷基?S(=O)rO?，烷基?S(=O)r?，或氨基磺酰基；各R5a独立地为H，氘，氧代(=O)，羟基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，R7aR7N?，?C(=O)NR7R7a，?OC(=O)NR7R7a，?OC(=O)OR7，?N(R7)C(=O)NR7R7a，?N(R7)C(=O)OR7a，?N(R7)C(=O)?R7a，R7R7aN?S(=O)2?，R7S(=O)2?，R7S(=O)2N(R7a)?，R7aR7N?烷基，R7S(=O)?烷基，R7R7aN?C(=O)?烷基，R7aR7N?烷氧基，R7S(=O)?烷氧基，R7R7aN?C(=O)?烷氧基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，卤代烷基，烯基，炔基，杂环基，环烷基，巯基，硝基，芳烷基，芳氨基，杂芳基氨基，芳基烷氨基，杂芳基烷氨基，杂芳基氧基，杂芳基烷基，芳基烷氧基，杂芳基烷氧基，杂环基氧基，杂环基烷氧基，杂环基氨基，杂环基烷氨基或芳氧基；各R6独立地为氢，氘，R7R7aNC(=O)?，R7OC(=O)?，R7C(=O)?，R7R7aNS(=O)?，R7OS(=O)?，R7S(=O)?，R7R7aNS(=O)2?，R7OS(=O)2?，R7S(=O)2?，脂肪族，卤代脂肪族，羟基脂肪族，氨基脂肪族，烷氧基脂肪族，烷氨基脂肪族，烷硫基脂肪族，芳基脂肪族，杂芳基脂肪族，杂环基脂肪族，环烷基脂肪族，芳氧基脂肪族，杂环基氧基脂肪族，环烷基氧基脂肪族，芳氨基脂肪族，杂环基氨基脂肪族，环烷基氨基脂肪族，芳基，...

【技术特征摘要】
2012.08.03 CN 201210273491.8;2013.04.03 CN 2013101.一种如式(I)所示的化合物: 2.根据权利要求1所述的化合物，其中， 3.根据权利要求2所述的化合物，其中， \7 结构单元选自以下的子结构式: 4.根据权利要求3所述的化合物，其中 5.根据权利要求1所述的化合物，其中A和A’各自独立地为一个键，Ch6烷基，C2_6 烯基，C3_8 环烷基，C2_1Q 杂环烷基，-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-, -(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-, - (CR8R8a) n-S(=0)「N (R5)-(CR8R8a)p-, - (CR8R8a) n_C (=0)-N (R5) - (CR8R8a) p-，- (CR8R8a)n-N (R5) -C (=0) -N (R5) - (CR8R8a) p-，- (CR8R8a) n_C (=0) -0- (CR8R8a) p-，- (CR8R8a) n_N (R5) -S (=0)r-N (R5) - (CR8R8a) p-，- (CR8R8a) n_N (R5) -C (=0) -0- (CR8R8a) p-，或选自以下的基团: 6.根据权利要求1所述的化合物，其中A和A’各自独立地为一个键，-CH2-, -(CH2)2-，-CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -N(R6)-，-C (=0)-，-C (=S)-, -C (=0) -O-, -C (=0)N(R6)-, -OC (=0)N(R6)-，-OC (=0)0-, -N(R6)C(=0)N(R6)-，- (R6) N-S (=0) 2_，_S(=0)2_，-OS (=0)2-, -(R6)N-S (=0) -，-S (=0) -，-OS (=0)-，或为以下的基团: 7.根据权利要求1所述的化合物，其中，各R1，!?2，R3和R4独立地为H，氘，C^8烷基，CV8杂烷基，c6_10芳基CV6烷基，C3_10环烷基，C2,杂环基，C1^9杂芳基或C6,芳基，或R1，R2和X-CH形成3_8兀杂环或碳环、C5_12桐合双环，C5_12桐合杂双环，C5_12螺双环或C5_12螺杂双环；或R3和R4和V -CH形成3-8元杂环或碳环、C5_12稠合双环，C5_12稠合杂双环，C5_12螺双环或C5_12螺杂双环。8.根据权利要求7所述的化合物，其中R1，R2和X-CH，或R3，R4和V-CH形成3_8元杂环、C5-12桐合双环，C5_12桐合杂双环，C5_12螺双环或C5_12螺杂双环。9.根据权利要求7所述的化合物，其中R1，R2和X-CH所形成的杂环或稠环或螺环体系选自以下子结构式: 10.根据权利要求7所述的化合物，其中R3，R4和X’-CH所形成的杂环或稠环或螺环体系选自以下子结构式: 11.根据权利要求1所述的化合物，其为如式(II)所示的化合物: 12.根据权利要求1所述的化合物，其为如式(II’)所示的化合物: 13.根据权利要求11所述的化合物，其为如式(III)所示的化合物: 14.根据权利要求11所述的化合物，其为如式(IV)所示的化合物: 15.根据权利要求11所述的化合物，其为如式(V)所示的化合物: 16.根据权利要求11所述的化合物，其为如式(VI)所示的化合物: 17.根据权利要求12所述的化合物，其为(III’)所示的化合物: 18.根据权利要求12所述的化合物，其为如式(IV’)所示的化合物:19.根据权利要求12所述的化合物，其为(V’)所示的化合物: P) 20.根据权利要求12所述的化合物，其为(VI’)所示的化合物: 21.根据权利要求1所述的化合物，其中，各Y和Y’独立地为α-氨基酸基团，其中α -氨基酸可以任选地被一个或多个选自氘，F，Cl，Br, I，羟基或氰基的取代基所取代。22.根据权利要求21所述的化合物，其中α-氨基酸基团为异亮氨酸，亮氨酸，赖氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸，苏氨酸，色氨酸，缬氨酸，丙氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸，谷氨酸，谷酰胺，脯氨酸，丝氨酸，对酪氨酸，精氨酸，组氨酸，半胱氨酸，甘氨酸，肌氨酸，N，N- 二甲基甘氨酸，高丝氨酸，正缬氨酸，正亮氨酸，鸟氨酸，高半胱氨酸，高苯丙氨酸，苯基甘氨酸，邻酪氨酸，间酪氨酸或羟基脯氨酸所形成的基团。23.根据权利要求22所述的化合物，其中所述α-氨基酸为D构型。24.根据权利要求22所述的化合物，其中所述α-氨基酸为L构型。25.根据权利要求1-22任一所述的化合物，其中，各Y和Y’独立地为-[U-(CR9R9a)t-N (Riq)-(CR9R9a)t] k-U-(CR9R9a)t-N (Rn)-(CR9R9a)t-R12, -U-(CR9R9a)t-R12 或-[U- (CR9R9a)t-N (Riq) - (CR9R9a) J k-U- (CR9R9a) t_0_ (CR9R9a) t-R12。26.根据权利要求25所述的化合物，其中各Y和Y’独立地为-[U-(CR9R9a)t-N (Riq) - (CR9R9a) J k-U- (CR9R9a) t_N (Rn) - (CR9R9a) t-R12。27.根据权利要求26所述的化合物，其中各Y和Y’独立地为-U-(CR9R9a)t-N (Riq) - (CR9R9a)「U- (CR9R9a) t_N (Rn) - (CR9R9a) t-R12。28.根据权利要求26所述的化合物，其中各Y和Y’独立地为-U-(CR9R9a)t-N (Rn) - (CR9R9a) t-R12。29.根据权利要求25所述的化合物，其中各Y和Y’独立地为_[C(=0)-(CR9R9a)t-N (Riq) - (CR9R9a) J k-U- (CR9R9a) t_N (Rn) - (CR9R9a) t-R12。30.根据权利要求29所述的化合物，其中各Y和Y’独立地为-C(=0) - (CR9R9a)t-N (R10) - (CR9R9a) t-U- (CR9R9a) t-N (Rl1) - (CR9R9a) t-R12。31.根据权利要求29所述的化合物，其中各Y和Y’独立地为_[C(=0)-(CR9R9a)t-N (Riq) - (CR9R9a) J k-C (=0) - (CR9R9a) t_N (Rn) - (CR9R9a) t-R12。32.根据权利要求31所述的化合物，其中各Y和Y’独立地为-C(=0) - (CR9R9a)t-N (Riq) - (CR9R9a) t-C (=0) - (CR9R9a) t_N (Rn) - (CR9R9a) t-R12。33.根据权利要求29所述的化合物，其中各Y和Y’独立地为-C(=0) - (CR9R9a)t-N (Rn) - (CR9R9a) t-R12。34.根据权利要求33所述的化合物，其中各Y和Y’独立地为-C(=0) - (CR9R9a)n-N (Rn) - (CR9R9a) n-C (=0) -R13035.根据权利要求34所述的化合物，其中各Y和Y’独立地为-C(=0) - (CR9R9a)n-N(Rn)-C (=0) -R13036.根据权利要求33所述的化合物，其中各Y和Y’独立地为-C(=0) - (CR9R9a)n-N (Rn) - (CR9R9a) n-C (=0) -O-R13037.根据权利要求36所述的化合物，其中各Y和Y独立地为-C(=0)-(CR9R9a)n-N(Rn)-C (=0) -O-R13038.根据权利要求25所述的化合物，其中各Y和Y独...

【专利技术属性】
技术研发人员：张英俊，张健存，谢洪明，任青云，谭玉梅，罗慧超，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：