作为丙型肝炎抑制剂的桥环化合物及其药物组合物和用途制造技术

本发明专利技术提供了作为丙型肝炎抑制剂的桥环化合物及其药物组合物和用途。所述化合物为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药。此外，本发明专利技术还提供了包含所述化合物的药物组合物，所述化合物和所述药物组合物用于抑制HCV复制过程和抑制HCV病毒蛋白功能的至少之一的用途，以及所述化合物和所述药物组合物用于预防、处理、治疗或减轻患者的HCV感染或丙型肝炎疾病的用途。

【技术实现步骤摘要】
专利
本专利技术属于药物领域并且涉及用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的化合物、所述化合物的组合物及其用途和使用方法。特别地，本专利技术所述的化合物是可以作为NS5A抑制剂的桥环化合物。更具体地，本专利技术涉及可以抑制由丙型肝炎病毒编码的NS5A蛋白功能的化合物、所述化合物的药物组合物和用于抑制NS5A蛋白功能的方法。专利技术背景HCV是主要的人类病原体，估计全球感染约1.7亿人，为人免疫缺陷病毒I型感染人数的5倍。而这些HCV感染个体当中的大部分会发展成严重的进行性肝病，包括肝硬化和肝细胞癌。因此，慢性HCV感染将是全球患者因肝病而过早死亡的主要原因。目前，最有效的HCV疗法是采用α-干扰素和利巴韦林的联合用药，在40%患者中产生持续功效。最新临床结果表明，作为单一疗法时，聚乙二醇化α-干扰素优于未修饰的α-干扰素。然而，即使是使用包括聚乙二醇化α-干扰素和利巴韦林组合的实验性治疗方案，大部分患者也无法持续降低病毒负荷，且很多患者往往会伴随一些副反应，而不能长久治疗。因此，新的有效的治疗HCV感染的方法是目前迫切所需的。HCV是正链RNA病毒。根据对推导出的氨基酸序列和5’非翻本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，各A和A’独立地为一个键、亚烷基、亚烯基、亚环烷基、亚杂环烷基、‑(CR8R8a)n‑O‑(CR8R8a)p‑、‑(CR8R8a)n‑N(R5)‑(CR8R8a)p‑、‑(CR8R8a)n‑S(=O)r‑N(R5)‑(CR8R8a)p‑、‑(CR8R8a)n‑C(=O)‑N(R5)‑(CR8R8a)p‑、‑(CR8R8a)n‑N(R5)‑C(=O)‑N(R5)‑(CR8R8a)p‑、‑(CR8R8a)n‑C(=O)‑O‑(CR8R8a...

【技术特征摘要】
2013.02.27 CN 201310061368.4;2013.04.04 CN 20131011.一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药， 2.根据权利要求1所述的化合物，其中 3.根据权利要求1所述的化合物，其中 4.根据权利要求1所述的化合物,其中， 5.根据权利要求1所述的化合物，其中各A和A’独立地为一个键、CV6亚烷基、C2_6亚烯基、C3_8 亚环烷基、C2_1Q 亚杂环烷基、-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-、- (CR8R8a) n-S (=0) r-N (R5) - (CR8R8a) p-、- (CR8R8a) n_C (=0) -N (R5) - (CR8R8a) p-、- (CR8R8a)n-N (R5) -C (=0) -N (R5) - (CR8R8a) p-、- (CR8R8a) n_C (=0) -0- (CR8R8a) p-、- (CR8R8a) n_S (=0) r- (CR8R8a)p-、- (CR8R8a) n-S (=0) r-0- (CR8R8a) p-、- (CR8R8a) n_C (=0) - (CR8R8a) p-、- (CR8R8a) n_C (=S) - (CR8R8a)p-、- (CR8R8a) n-N (R5) -S (=0) r-N (R5) - (CR8R8a) p-、- (CR8R8a) n_N (R5) -C (=0) -0- (CR8R8a) p-，或各 A和A’独立地为以下的基团: 6.根据权利要求1所述的化合物，其中各A和A’独立地为一个键、-CH2-, -(CH2)2-、-CH=CH-、-CH=CH-CH2-' -N(R5)-, -C (=0)-、-C (=S)-, -C(=0)_0-、-C(=0)N(R5)-、-OC (=0)N(R5)-、-OC (=0)0-、-N(R5)C(=0)N(R5)-、- (R5) N-S (=0) 2_、_S(=0)2_、-0S(=0)2-、-(R5)N-S (=0) -、-S (=0) -、-OS (=0)-，或各A和A’独立地为以下的基团: 7.根据权利要求1所述的化合物，其中，各R1、R2、R3和R4独立地为H、C1^8烷基、k杂烷基、C6,芳基C1^烷基、C3_1(l环烷基、C2_1(l杂环基、C^9杂芳基或C6,芳基，或R1、R2和X-CH任意形成3-8元杂环或3-8元碳环、C5_12稠合双环、C5_12稠合杂双环、C5_12螺双环或C5_12螺杂双环；R3、R4和V -CH任意形成3-8元杂环或3-8元碳环、C5_12稠合双环、C5_12稠合杂双环、C5_12螺双环或C5_12螺杂双环。8.根据权利要求7所述的化合物，其中R1、!?2和X-CH，或R3、R4和V-CH可以任意形成3_8兀杂环、C5_12桐合双环、C5_12桐合杂双环、C5_12螺双环或C5_12螺杂双环。9.根据权利要求7所述的化合物，其中R\R2和Y-X-CH所形成的杂环或稠环或螺环体系选自以下子结构式: 10.根据权利要求7所述的化合物，其中R3、R4和Y’-V -CH所形成的杂环或稠环或螺环体系选自以下子结构式: 11.根据权利要求1所述的化合物，其具有如式(II)所示的结构: 12.根据权利要求11所述的化合物，其具有如式(III)所示的结构: 13.根据权利要求11所述的化合物，其具有如式(IV)所示的结构: 14.根据权利要求11所述的化合物，其具有如式(V)所示的结构: 15.根据权利要求11所述的化合物，其具有如式(VI)所示的结构: 16.根据权利要求1所述的化合物，其中，各Y和Y’独立地为α-氨基酸基团。17.根据权利要求16所述的化合物，其中α-氨基酸基团选自异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、缬氨酸、丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、谷酰胺、脯氨酸、丝氨酸、对酪氨酸、精氨酸、组氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、肌氨酸、N，N-二甲基甘氨酸、高丝氨酸、正缬氨酸、正亮氨酸、鸟氨酸、高半胱氨酸、高苯丙氨酸、苯基甘氨酸、邻酪氨酸、间酪氨酸或羟基脯氨酸所形成的基团。18.根据权利要求17所述的化合物，其中所述α-氨基酸基团中的α -氨基酸为D构型。19.根据权利要求17所述的化合物，其中所述α-氨基酸基团中的α -氨基酸为L构型。20.根据权利要求1-15所述的化合物，其中各Y和Y’独立地为-[U-(CR9R9a)t-N (Riq)-(CR9R9a)t] k-U-(CR9R9a)t-N (Rn) - (CR9R9a) t-R12、-U-(CR9R9a)t-R12 或-[U- (CR9R9a)t-N (Riq) - (CR9R9a) J k-U- (CR9R9a) t_0_ (CR9R9a) t-R12。21.根据权利要求20所述的化合物，其中各Y和Y’独立地为-[U-(CR9R9a)t-N (Riq) - (CR9R9a) J k-U- (CR9R9a) t_N (Rn) - (CR9R9a) t-R12。22.根据权利要求21所述的化合物，其中各Y和Y’独立地为-U-(CR9R9a)t-N (Riq) - (CR9R9a)「U- (CR9R9a) t_N (Rn) - (CR9R9a) t-R12。23.根据权利要求21所述的化合物，其中各Y和Y’独立地为-U-(CR9R9a)t-N (Rn) - (CR9R9a) t-R12。24.根据权利要求21所述的化合物，其中各Y和Y’独立地为_[C(=0)-(CR9R9a)t-N (Riq) - (CR9R9a) J k-U- (CR9R9a) t_N (Rn) - (CR9R9a) t-R12。25.根据权利要求24所述的化合物，其中各Y和Y’独立地为-C(=0) - (CR9R9a)t-N (Riq) - (CR9R9a)「U- (CR9R9a) t_N (Rn) - (CR9R9a) t-R12。26.根据权利要求24所述的化合物，其中各Y和Y’独立地为_[C(=0)-(CR9R9a)t-N (Riq) - (CR9R9a) J k-C (=0) - (CR9R9a) t_N (Rn) - (CR9R9a) t-R12。27.根据权利要求25所述的化合物，其中各Y和Y’独立地为-C(=0) - (CR9R9a)t-N (Riq) - (CR9R9a) t-C (=0) - (CR9R9a) t_N (Rn) - (CR9R9a) t-R12。28.根据权利要求24所述的化合物，其中各Y和Y’独立地为-C(=0) - (CR9R9a)t-N (Rn) - (CR9R9a) t-R12。29.根据权利要求28所述的化合物，其中各Y和Y’独立地为-C(=0) - (CR9R9a)t-N (Rn) - (CR9R9a) t-C (=0) -R13。30.根据权利要求29所述的化合物，其中各Y和Y’独立地为-C(=0) - (CR9R9a)t-N (Rn)-C (=0) -R13031.根据权利要求28所述的化合物，其中各Y和Y’独立地为-C(=0) - (CR9R9a)t-N (Rn) - (CR9R9a) t-C (=0) -O-R13032.根据权利要求31所述的化合物，其中各Y和Y’独立地为-C(=0) - (CR9R9a)t-N(Rn)-C (=0) -O-R13033.根据权利要求20所述的化合物，其中各Y和Y’独立地为-U-(CR9R9a) t-R12。34.根据权利要求33所述的化合物，其中各Y和Y’独立地为-C(=0) - (CR9R9a) t-R12。35.根据权利要求20所述的化合物，其中各Y和Y’独立地为-[U-(CR9R9a)t-N (Riq) - (CR9R9a) J k-U- (CR9R9a) t_0_ (CR9R9a) t-R12。36.根据权利要求35所述的化合物，其中各Y和Y’独立地为-U-(CR9R9a)t-N (R10) - (CR9R9a) t-U- (C...

【专利技术属性】
技术研发人员：张英俊，张健存，谢洪明，任青云，胡柏林，李石凤，巫锡伟，唐昌华，汪成林，方清洪，于全兴，张志铿，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44